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サイトカインによるマスト細胞の機能修飾とその制御についての研究

肥大细胞功能修饰及其细胞因子调控研究

基本信息

批准号：
12139202
负责人：
平澤典保
金额：
$ 18.56万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

マスト細胞の活性化に対するJAK3の関与について、ラットマスト細胞株RBL-2H3細胞を用いて解析した。JAK3阻害薬WHI-P154が抗原刺激によるGab2のリン酸化を抑制してphosphati-dylinositol 3-kinase(PI3-kinase)の活性化を抑制することを明らかにしたが、さらに、JAK3に、より特異的な阻害薬WHI-P131を用いて同様の実験を行った。その結果、WHI-P131もGab2のリン酸化とPI3-kinaseの活性化を抑制すること、脱顆粒反応及び各種MAP kinase(P44/42 MAP kinase、p38 MAP kinase及びc-Jun N-terminal kinase)のリン酸化を抑制することが明らかになった。さらにマスト細胞の活性化におけるJAK3の関与を明確にするために、JAK3欠損マウスから骨髄由来マスト細胞(BMMC)を調製した。JAK3欠損マウスから調製したBMMCに、おけるLyn、Syk及びFynの発現量はwild-typeマウスから調製したBMMCと差は認められなかった。このJAK3を発現していないBMMCとJAK3を発現しているBMMCにおいて、抗原刺激により誘発される脱顆粒反応、MAP kinaseの活性化について比較したところ、いずれの反応もJAK3欠損マウスから調製したBMCにおいて減弱することはなかった。また、WHI-P131はJAK3欠損マウス由来のBMMCにおける抗原刺激による脱顆粒反応及びp44/42MAP kinaseのリン酸化をwild-type BMMCの反応と同様に抑制した。したがって、JAK3は抗原刺激によるマスト細胞の活性化にはほとんど関与していないこと、WHI-P131及びWHI-P154はJAK3以外の作用点を持つことが示唆された。これらの薬物の標的分子を同定することは新しい抗アレルギー薬開発のための標的分子の同定に寄与すると考えられる。

The activation of JAK3 cells was analyzed using the cell line RBL-2H3. JAK3 inhibitor WHI-P154 inhibits the activation of phosphati-dylinositol 3-kinase(PI3-kinase) in response to antigen stimulation. The results showed that WHI-P131-Gab2 phosphorylation and PI3-kinase activation were inhibited, degranulation was inhibited, and various MAP kinases (P44/42 MAP kinase, p38 MAP kinase and c-Jun N-terminal kinase) were inhibited. The activation of JAK3 and the regulation of BMMC JAK3 is a wild-type of signal that is modulated by BMMC, Lyn, Syk, and Fyn. JAK3 is detected in BMMC and JAK3, and antigen stimulation induces degranulation and MAP kinase activation. WHI-P131 also inhibits the antigen-induced degranulation and p44/42MAP kinase activation of wild-type BMMC. WHI-P131 and WHI-P154 are responsible for the activation of JAK3 cells in response to antigen stimulation. The identity of the target molecule of the drug is determined by the identification of the target molecule.