pVHLリガーゼによる環境応答

pVHL 连接酶的环境响应

• 批准号: 12146202
• 负责人: 岩井 一宏
• 金额: $ 21.82万
• 依托单位: Osaka City University (2001-2004)Kyoto University (2000)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12146202/
• 关键词: ストレス; 環境; ユビキチン修飾; VHL; 選択的蛋白分解; pVHLリガーゼ; 腎細胞癌; PKCλ; IRP2; ユビキチン; 酸化修飾; HIF-1; プロテアソーム

von Hippel-Lindau(VHL)病の原因遺伝子として同定されたVHLは80%以上の腎細胞癌においても欠損しているがん抑制性遺伝子である。その産物であるpVHLはelongin B、elongin C(VBC複合体)との結合を介してCul2と結合し、pVHLリガーゼ複合体を形成しており、pVHLはその基質認識サブユニットとして機能する。また、Cul2のユビキチン様蛋白質NEDD8による修飾がpVHLリガーゼの活性制御に必須である。pVHLリガーゼの活性中心であるRINGフィンガー蛋白質:Rbxlは、Cul2のNEDD8化、基質のユビキチン化活性を制御しているが、その機能メカニズムには不明な点が多い。そこで本年度はRbx1の変異体を作成することにより、Rbx1のCul2のNEDD8化、基質のユビキチン化制御メカニズムについて検討を加えた。その結果、基質のユビキチン化のみを選択的に抑制する、あるいはCul2のNEDD8化を選択的に抑制する変異体を見いだしたことから、RbxlはNEDD8とユビキチンのE2両者と結合してそれらモディファイヤーによる修飾を触媒すること、それらE2とRbxlの異なった部位で結合していることが明らかとなった。本研究のもう1つのテーマである鉄代謝の制御因子IRP2の鉄依存性ユビキチン化に関してはIRP2のヘム依存性分解メカニズムに関して解析を進め、IRP2特異的なIDD (iron-dependent degradation)ドメインに存在するheme-regulatory motif (HRM)がヘム結合部位であり、その周囲のアミノ酸残基を酸化することによりHOIL-1ユビキチンリガーゼで識別されユビキチン化されることを明らかにした。(投稿中)

The cause of von Hippel-Lindau (VHL) disease is the same as that of VHL, over 80%, cell cancer, deficiency, inhibition, infection. The combination of pVHL elongin B, elongin C (VBC complex) and the combination of Cul2 and pVHL complex forms the molecular biology, which is related to the basic knowledge and function of pVHL. It is necessary to control the activity of protein, NEDD8, pVHL, pVHL, protein, protein and protein. The active center of pVHL is sensitive to RING protein: Rbxl, Cul2NEDD8, basic enzyme NEDD8. The chemical activity of basic enzyme is used to control the activity of the enzyme, and the machine is used to determine the number of unknown points. In the current year, the Rbx1 system has been built into four parts: Rbx1, Cul2, NEDD8, and so on. The results of the results, the suppression of the selected suppression, the suppression of the Cul2, the NEDD8 of the suppression, the NEDD8 of the Rbxl.NEDD8, and the E2 of the filter are combined with the results of the computer, and the data of the catalyst and the position of the E2 Rbxl are combined with each other. The purpose of this study is to determine the control factors of IRP2 (HRM) in this study. In this study, there is a positive correlation between the IDD (iron-dependent degradation) gene and the binding site of heme-regulatory motif (HRM). The acid residues are acidified, the HOIL-1 residues are acidified, the acid residues are acidified, and the acid residues are acidified. (in submission)

项目成果

Yamanaka, K., et al.: "Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes oxidized IRP2"Nature Cell Biology. 5. 336-340 (2003)

Yamanaka, K. 等人：“识别氧化 IRP2 的泛素蛋白连接酶的鉴定”《自然细胞生物学》。

Meyron-Holtz EG, et al.: "Genetic ablations of iron regulatory proteins 1 and 2 reveal why iron regulatory protein 2 dominates iron homeostasis"EMBO J.. 23. 386-395 (2004)

Meyron-Holtz EG 等人：“铁调节蛋白 1 和 2 的基因消融揭示了为什么铁调节蛋白 2 主导铁稳态”EMBO J.. 23. 386-395 (2004)

岩井 一宏, 恵 謙: "pVHLユビキチンリガーゼとその基質認識メカニズム"医薬ジャーナル 臨時増刊号 Medical Front Line ユビキチン代謝系の破綻と疾病-癌・免疫病から神経病まで-. 38. 34-39 (2002)

Kazuhiro Iwai、Ken Megumi：“pVHL 泛素连接酶及其底物识别机制”制药杂志特刊医学前线泛素代谢系统的破坏和疾病 - 从癌症和免疫疾病到神经系统疾病 - 38. 34-39 (2002)。

Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)

Sadot,E. 等人：“斑珠蛋白和 β-连环蛋白与泛素蛋白酶体系统的不同相互作用。”癌基因。

Amir, R.E.et al.: "The NEDD8 pathway is essential for SCF-beta-TrCP-mediated ubiquitination and processing of the NF-kB precursor p105"Journal of Biological Chemistry. 277. 23253-23259 (2002)

Amir, R.E.等人：“NEDD8 途径对于 SCF-β-TrCP 介导的 NF-kB 前体 p105 泛素化和加工至关重要”《生物化学杂志》。