がん抑制遺伝子産物pVHLユビキチンリガーゼ欠損による発がん機構

抑癌基因产物pVHL泛素连接酶缺陷的致癌机制

• 批准号: 12213065
• 负责人: 岩井 一宏
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213065/
• 关键词: VHL; 腎細胞癌; ユビキチン修飾; HIF-1; プロテアソーム; 選択的蛋白分解

von Hippel-Lindau(VHL)病の原因遺伝子として同定されたVHLは80%以上の腎細胞癌においても欠損していることが知られているがん抑制性遺伝子である。VHL遺伝子産物pVHLはelongin B、elongin Cとの結合を介してCul2と結合しVBC-Cul2複合体を形成する。我々は昨年度VBC-Cul2がユビキチンリガーゼであり、pVHLはVBC-Cul2リガーゼの基質認識サブユニットとして機能していることを示してきた。本年度はVBC-Cul2がHIF-αのユビキチンリガーゼであり、VHL変異によってVBC-Cul2ユビキチンリガーゼの活性が消失してHIF-αが酸素依存性に分解されなくなることで、低酸素応答性mRNAが蓄積機構の少なくとも一部が説明可能であることが示した。しかしながら、ユビキチン修飾されるHIF-αが数%にすぎないことから、pVHLリガーゼによるユビキチン化にはHIF-αに何らかの修飾が必要である可能性が示唆された。VHL病では症状の多様性、多彩なVHL遺伝子変異が報告されており、しかも、症状とそれらVHL変異との間には相関が認められている。VHL病は褐色細胞腫の発生しないタイプI、発生をともなうタイプIIに病型分類がなされ、タイプIIでは変異pVHLが作られるミスセンス変異がほとんどであるのに付し、タイプIで認められる変異はミスセンス変異も認められるが、pVHLが作られないナンセンス変異が多いことが示されている。VHL欠損細胞に変異pVHLを発現した場合、I型変異ではHIF-αが分解されなかったのに対し、II型変異pVHLを発現させた場合にはHIF-αの発現は減弱していた。それゆえ、HIF-αのユビキチン化能と、VHL病の病型には相関のある可能性が示唆された。

von Hippel-Lindau(VHL) disease causes more than 80% of renal cell carcinomas in VHL. The VHL gene product pVHL is a mediator between elongin B and elongin C, and Cul2 and Cul 2 complexes are formed. We have been working on VBC-Cul 2 since 2010. This year, the activity of VBC-Cul-2 decreased due to the change of HIF-α and VHL. The possibility of modifying HIF-α is shown. VHL disease is characterized by multiple symptoms, multiple colors, and different VHL genes. VHL disease has been classified into two types: brown cell swelling I and brown cell swelling II, and pVHL is different in Taipi II. The changes in Taipi I are different from those in pVHL. The expression of HIF-α in VHL deficient cells was reduced when type I variant pVHL was detected and when type II variant pVHL was detected HIF-α and VHL are related to each other.

项目成果

Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)

Sadot,E. 等人：“斑珠蛋白和 β-连环蛋白与泛素蛋白酶体系统的不同相互作用。”癌基因。

LaVaute, T., et al.: "Targeted deletion of iron regulatory protein 2 causes iron overload and neurodegenerative disease in mice"Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)

LaVaute, T., et al.：“铁调节蛋白 2 的靶向删除导致小鼠铁过载和神经退行性疾病”Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)

岩井一宏 他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)

Kazuhiro Iwai 等人：“pVHL 泛素连接酶和致癌作用”实验医学特刊，蛋白质降解前沿 19. 142-147 (2001)

Shimura H. et al.: "Familial parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitinprotein ligase"Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)

Shimura H.等：“家族性帕金森病基因产物Parkin是一种泛素蛋白连接酶”Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)

Orian,A., et al.,: "SCFbeta-TrCP ubiquitin ligase-mediated processing of NF-kB p105 requires phosphorylation of its C-terminus by 1kB kinase."EMBO J.. 19. 2580-2591 (2000)

Orian,A. 等人：“SCFbeta-TrCP 泛素连接酶介导的 NF-kB p105 加工需要 1kB 激酶对其 C 末端进行磷酸化。”EMBO J.. 19. 2580-2591 (2000)