酸化変化を認識するユビキチンシステムの神経変性疾患の封入体形成への関与

泛素系统参与识别神经退行性疾病中包涵体形成的氧化变化

• 批准号: 12210082
• 负责人: 岩井 一宏
• 金额: --
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210082/
• 关键词: 酸化ストレス; ユビキチン修飾; 鉄イオン代謝異常; 神経変性疾患; IRP2

申請者らは鉄イオン代謝のマスター遺伝子であるRNA結合蛋白,IRP2(iron regulatory protein2)が鉄イオン存在下でのみプロテアソームで分解されること,分解に先立ち鉄イオンにより酸化修飾を受けることがシグナルとなって,ユビキチン修飾を受けることを示してきた.ユビキチン修飾に関与する酵素群はE1,E2,E3(ユビキチンリガーゼ)の3群からなり、そのうちE3が基質特異性を決定している.現在,IRP2をモデル系として酸化的修飾がシグナルとなるユビキチン修飾を触媒するE3同定を進めている.これまでにIRP2の鉄依存性分解に必須なIRP2特異ドメイン(IDDドメイン)を細胞内に発現させた際にIDDドメインが鉄依存的にIRP2のユビキチン修飾のE3(IRP2-E3)と結合することを明らかにした.すなわち,IDDドメインは鉄結合,鉄による酸化,IRP2-E3による認識の全てに必須のドメインであることが明らかとなった.現在はそのアッセイ系を用いてIRP2-E3の同定を進めている.また,米国のグループと共同で作製したIRP2ノックアウトマウスは全身の鉄代謝異常が原因と考えられる神経変性疾患を発症し,multiple system atrophy様の症状を呈することを明らかにし,鉄代謝異常による酸化ストレスの亢進が神経変性を引き起こすことを示した.加えて,順天堂大学・水野美邦教授,都立臨床研・田中啓二部長と共同で,家族性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinがユビキチンリガーゼであることも明らかにし,ユビキチンシステムが神経変性疾患の発症に深く関与していることを示した.

The applicant ら スタ iron <s:1> metabolizes the スタ スタ residual 伝 である RNA-binding protein,IRP2(iron regulatory Protein2) が iron objects イ オ ン presence で の み プ ロ テ ア ソ ー ム で decomposition さ れ る こ と, decomposition に first set ち iron objects イ オ ン に よ り acidification modified を by け る こ と が シ グ ナ ル と な っ て, ユ ビ キ チ ン modified を by け る こ と を shown し て き た. ユ ビ キ チ ン modified に masato and す る enzyme group は E1, E2 and E3 (ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ) の 3 group of か ら な り, そ の う ち E3 が substrate specificity を decided し て い る. Now, IRP2 を モ デ ル department と し て acidification of が シ グ ナ ル と な る ユ ビ キ チ ン modified を catalyst す る E3 with fixed を め て い る. こ れ ま で に IRP2 の iron objects dependency decomposition に must な IRP2 specific ド メ イ ン (IDD ド メ イ ン) を intracellular に 発 now さ せ た interstate に IDD ド メ イ ン が iron objects dependent に IRP2 の ユ ビ キ チ ン modified の E3 (IRP2 - E3) と す る こ と を Ming ら か に し た. す な わ ち, IDD ド メ イ ン は iron objects, iron objects に よ る acidification, IRP2 - E3 に よ る know の full て に must の ド メ イ ン で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. Now は そ の ア ッ セ を イ department with い て IRP2 - E3 の with fixed を め て い る. ま た, U.S. の グ ル ー プ と common で cropping し た IRP2 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス は systemic metabolic abnormalities の iron objects が reason と exam え ら れ る 経 god - disorder を 発 し, multiple system Symptoms of atrophy others の を show す る こ と を Ming ら か に し, iron objects metabolic abnormalities に よ る acidification ス ト レ ス の hyperthyroidism が 経 god - sexual を lead き こ す こ と を shown し た. Add え て, juntendo university, water wild professor Smith barney, clinical research, have made Tian Zhongqi two minister と jointly で, familial パ ー キ ン ソ ン disease cause of の survived 伝 Parkin が ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ で あ る こ と も Ming ら か に し, ユ ビ キ チ ン シ ス テ ム が 経 god - disorder の 発 disease に deep く masato and し て い る こ と を shown し た.

项目成果

Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)

Sadot,E. 等人：“斑珠蛋白和 β-连环蛋白与泛素蛋白酶体系统的不同相互作用。”癌基因。

LaVaute, T., et al.: "Targeted deletion of iron regulatory protein 2 causes iron overload and neurodegenerative disease in mice"Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)

LaVaute, T., et al.：“铁调节蛋白 2 的靶向删除导致小鼠铁过载和神经退行性疾病”Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)

Shimura H. et al.: "Familial parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitinprotein ligase"Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)

Shimura H.等：“家族性帕金森病基因产物Parkin是一种泛素蛋白连接酶”Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)

岩井一宏 他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)

Kazuhiro Iwai 等人：“pVHL 泛素连接酶和致癌作用”实验医学特刊，蛋白质降解前沿 19. 142-147 (2001)

Kamura,T., et al: "Activation of HIFI alpha ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 10430-10435 (2000)

Kamura,T. 等人：“通过重建的 von Hippel-Lindau (VHL) 肿瘤抑制复合物激活 HIFI α 泛素化。”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 10430-10435 (2000)