酸化変化を認識するユビキチンシステムの神経変性疾患の封入体形成への関与

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申請者らは鉄イオン代謝のマスター遺伝子であるRNA結合蛋白,IRP2(iron regulatory protein2)が鉄イオン存在下でのみプロテアソームで分解されること,分解に先立ち鉄イオンにより酸化修飾を受けることがシグナルとなって,ユビキチン修飾を受けることを示してきた.ユビキチン修飾に関与する酵素群はE1,E2,E3(ユビキチンリガーゼ)の3群からなり、そのうちE3が基質特異性を決定している.現在,IRP2をモデル系として酸化的修飾がシグナルとなるユビキチン修飾を触媒するE3同定を進めている.これまでにIRP2の鉄依存性分解に必須なIRP2特異ドメイン(IDDドメイン)を細胞内に発現させた際にIDDドメインが鉄依存的にIRP2のユビキチン修飾のE3(IRP2-E3)と結合することを明らかにした.すなわち,IDDドメインは鉄結合,鉄による酸化,IRP2-E3による認識の全てに必須のドメインであることが明らかとなった.現在はそのアッセイ系を用いてIRP2-E3の同定を進めている.また,米国のグループと共同で作製したIRP2ノックアウトマウスは全身の鉄代謝異常が原因と考えられる神経変性疾患を発症し,multiple system atrophy様の症状を呈することを明らかにし,鉄代謝異常による酸化ストレスの亢進が神経変性を引き起こすことを示した.加えて,順天堂大学・水野美邦教授,都立臨床研・田中啓二部長と共同で,家族性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinがユビキチンリガーゼであることも明らかにし,ユビキチンシステムが神経変性疾患の発症に深く関与していることを示した.