PI3K-Akt経路による癌化メカニズムの解析

PI3K-Akt通路癌变机制分析

• 批准号: 12215021
• 负责人: 後藤 由季子
• 金额: $ 45.25万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215021/
• 关键词: Akt; がん遺伝子; Mdm2; 細胞運動; ガン遺伝子; p53; アポトーシス; AKT; 生存; ガン

哺乳類Aktは種々の癌組織において発現・活性上昇が頻繁に検出されており、癌化との密接なつながりが示唆されている。Aktには非常に強い生存促進能があり、これが例えばDNA損傷を受けた細胞の生存を促進し癌化に貢献すると考えられている。我々は以前に、DNA損傷による細胞死において主要な役割を果たすp53の分解に関与するMdm2をAktが直接にリン酸化し、活性化する事を報告した。しかしながらp53の発現していない細胞においてもAktはDNA損傷による細胞死を抑制した。DNA損傷によって活性化するp53非依存的な細胞死誘導分子としてE2F1が知られている。実際p53の発現していない癌細胞Saos-2において、E2F1をRNA干渉法でノックダウンするとDNA損傷による細胞死が阻害された。本研究において我々は、Aktによってリン酸化されたMdm2は、E2F1に対するユビキチンリガーゼとして働き、E2F1をユビキチン化して分解することを見いだした。Aktの活性化によりE2F1の半減期は短くなり、逆に内在性Mdm2をノックダウンするとE2F1が安定化した。Aktによる癌化誘導におけるMdm2の重要性は今後の検討課題である。本研究ではまた、癌の悪性化に関連してAktによる細胞運動性の制御メカニズムについても検討を行い、細胞移動先端におけるリン脂質PIP3のポジティブフィードバックにAktが関与することを見いだした。

Mammals Akt は kind 々 の cancerous tissue に お い て 発 is frequent, active up が に 検 out さ れ て お り, canceration と の contact な つ な が り が in stopping さ れ て い る. Akt に は very strong に い can survive promote が あ り, こ れ が example え ば を DNA damage by け た cells の survival を promote し canceration に contribution す る と exam え ら れ て い る. Before I 々 は に, DNA damage に よ る cell death に お い て main な "を cut fruit た す p53 の decomposition に masato and す る Mdm2 を Akt が directly に リ ン acidification し, active す る matter を report し た. <s:1> にお ながらp53 is present in <s:1> な な にお cells にお て て Akt を DNA damage による cell death を inhibition of た. DNA damage によって activation する p53-independent な cell death inducer と てE2F1が knowledge られて る る る. Be between p53 の 発 now し て い な い cancer Saos - 2 に お い て, E2F1 を RNA dry involved method で ノ ッ ク ダ ウ ン す る と DNA damage に よ る が resistance against cell death さ れ た. This study に お い て I 々 は, Akt に よ っ て リ ン acidification さ れ た Mdm2 は, E2F1 に す seaborne る ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ と し て 働 き, E2F1 を ユ ビ キ チ ン change し て decomposition す る こ と を see い だ し た. Akt の activeness に よ り E2F1 の half life short は く な り, reverse に internality Mdm2 を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と E2F1 が stabilization し た. The importance of Aktによる carcinogenesis induction におけるMdm2 <s:1> will be discussed in the future in <s:1> 検 である. This study で は ま た, cancer の 悪 sexualising に masato even し て Akt に よ る cell motility の suppression メ カ ニ ズ ム に つ い て も 検 line for を い, cellular mobile apex に お け る リ ン lipid PIP3 の ポ ジ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク に Akt が masato and す る こ と を see い だ し た.

项目成果

Ura,S.: "MST1-JNK promotes apoptosis via caspase-dependent and-independent pathways"Genes to Cells. (in press). (2001)

Ura,S.：“MST1-JNK 通过半胱天冬酶依赖性和独立途径促进细胞凋亡”基因到细胞。

後藤 由季子, 松本 邦弘: "シグナル伝達のホットスポット"実験医学. 19. 1816-1819 (2001)

Yukiko Goto，Kunihiro Matsumoto：“信号转导的热点”实验医学 19. 1816-1819 (2001)。

Shinohara M, et al.: "SWAP-70 is a guanine nucleotide-exchange factor that mediates signalling of membrane ruffling"Nature. 416. 759-763 (2002)

Shinohara M 等人：“SWAP-70 是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，可介导膜波动信号传导”Nature。

The Wnt-beta-catenin pathway directs neuronal differentiation of cortical neural precursor cells.

Wnt-β-连环蛋白途径指导皮质神经前体细胞的神经元分化。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Development 131
• 作者: Hirabayashi;Y.et al.
• 通讯作者: Y.et al.

後藤由季子: "細胞死の分子メカニズム-多様性への理解-"Molecular Medicine. 37. 384-390 (2000)

Yukiko Goto：“细胞死亡的分子机制 - 了解多样性”分子医学 37. 384-390 (2000)。