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JNK経路による細胞死誘導メカニズムの解析

JNK通路诱导细胞死亡机制分析

基本信息

批准号：
14704068
负责人：
後藤由季子
金额：
$ 18.3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14704068/
关键词：
JNK 細胞死 Bax ミトコンドリア

项目摘要

前年度は細胞死誘導型Bcl-2ファミリーメンバーのBaxに焦点を当ててJNKの機能を調べたが、本年度はBH3 onlyサブタイプの細胞死誘導型Bcl-2ファミリーメンバーのBadに注目してJNKの機能を検討した.Badはこれまでに、神経栄養因子等の生存促進シグナル存在下で活性化するAktにより直接にリン酸化を受け、このリン酸化依存的に14-3-3タンパク質に結合することで不活性化する事が知られている.我々は細胞死シグナルによって活性化したJNKが14-3-3のSer185をリン酸化することを見いだしたので、このリン酸化によって14-3-3とBadの結合に影響が及ぼされるかを検討した.活性型JNKを細胞に発現した場合、あるいはJNKの活性化するストレス刺激(アニソマイシンなど)を加えた場合に、14-3-3とBadの結合が低下する事が免疫共沈法によって明らかになった.また精製した14-3-3とBadのリコンビナントタンパク質を用いた再構成実験においても14-3-3のJNKによるSer185のリン酸化によって、Aktによりリン酸化を受けているBadの結合が低下する事が示された.さらにJNK経路が活性化すると細胞内でのBadの局在が細胞質からミトコンドリアへと移行する事も明らかになった.ミトコンドリアの上流において生存シグナルと死シグナルが拮抗するメカニズムは、ほ乳類細胞の生死決定機構を理解する上で非常に重要である.本研究において、Aktを介した生存シグナルとJNKを介した死シグナルが14-3-3に収束し、拮抗的に働くことが示された。Aktによってリン酸化される事で14-3-3に結合する細胞死誘導タンパク質はBadにとどまらず、神経死に関与するAsk1など数多くの分子が知られている.従って本研究で明らかになった拮抗メカニズムは、これらの分子に共通に当てはまる一般的な機構である可能性があると考えている.

In the past year, the function of JNK was modulated in the presence of apoptosis inducible Bcl-2, Bax and BH3 only. In the current year, the function of JNK was investigated in the presence of apoptosis inducible Bcl-2, Bax and BH3 only. In the presence of survival promoting factors such as neurotrophic factors, Akt was activated directly. It is now known that this protein is inactivated by binding to the 14-3-3 protein molecule on which acidification depends. We have been studying the effects of JNK 14-3-3 and Ser185 on cell death and cell acidification. When JNK activity is detected in cells, the activation of JNK is stimulated. When JNK activity is increased, 14-3-3 and Bad binding is decreased. Refine 14-3-3 and Bad's separation and purification of Ser185 from JNK to Ser 14-3-3 and Bad's separation and purification of Ser185 from JNK. The JNK pathway is activated, and the Bad cells in the cytoplasm are transformed into cells. It is very important to understand the life-and-death mechanisms of breast cells. In this study, Akt and JNK were used to study the relationship between the two groups. Akt is the most important factor in the development of cell death induction. It is 14-3-3. Ask1. A number of molecules are involved in the development of cell death induction. In this study, the possibility of a common molecular mechanism is discussed.