間葉系組織構築を制御する増殖分化因子群

控制间充质组织构建的增殖和分化因子

• 批准号: 12215066
• 负责人: 開 祐司
• 金额: $ 28.8万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215066/
• 关键词: 血管侵入障壁; 組織間相互作用; 腫瘍血管新生; Chondromodulin-I; Tenomodulin; Multiple Endocrine Neoplasia type 2; 抗リウマチ; 機能性細胞外マトリックス; 血管侵入障; ChM-I; TeM; 腱・靭帯; 脱落膜; アデノウイルスベクター; 軟骨; 血管新生抑制因子; chondromodulin-I; tenomodulin; ノックアウトマウス; 強靭結合組織; 眼組織; 網膜内皮細胞 /

我々は典型的な無血管組織である軟骨から組織特異的に発現する血管新生抑制因子を発見し、Chondromodulin-I(ChM-I)と命名した。ChM-Iは、膜型前駆体からプロセシングされる分泌性糖タンパク質(121アミノ酸残基)で、血管新生を抑制する。組換えヒトChM-Iの局所投与は、in vivo固形腫瘍モデルにおける腫瘍血管新生を抑制した。最近、ChM-1に相同性を有する新規遺伝子として、Tenomodulin(TeM)を同定した。TeMは、腱、靭帯などの血管に乏しい強靱結合組織に特異的に発現していた。そこで、成熟型ChM-IとヒトTeMのC末端領域を発現分泌するアデノウイルスベクターを構築し、血管新生抑制作用を確認するとともに、in vivoにおける抗腫瘍活性を明らかにした。また、今回、Multiple Endocrine Neoplasia type 2(MEN 2B) Medullary Thyroid Carcinoma (MTC)に特徴的な高発現する遺伝子の一つとしてChM-Iを同定することに成功した。甲状腺C細胞におけるChM-Iの発現亢進がMEN 2B患者にみられるMarfan症候群様の骨格異常に寄与している可能性が示された。既にChM-Iノックアウトマウスで骨リモデリングの低下が認められている事実とあわせて、今後、骨・軟骨代謝におけるChM-Iのin vivo作用の詳細な解明が注目される。一方、リウマチ関節炎は関節軟骨部における血管新生のみならず病的な免疫応答による軟骨破壊を伴う。そこで、マウスに作成したリウマチ関節炎モデルを用いて、組換えChM-Iの作用を検討した。その結果、血管新生の抑制に加えて、新たにChM-IがCD4T細胞に作用して抗原特異的免疫応答を抑制すること、また、滑膜細胞の増殖を抑制することが判明した。

我们发现了在软骨中表达的组织特异性血管生成抑制剂，该抑制剂是一种典型的血管组织，并将其命名为软骨瘤蛋白-I（CHM-I）。 CHM-I是一种分泌性糖蛋白（121个氨基酸残基），该糖蛋白是从膜型前体加工并抑制血管生成的。重组人CHM-I的局部给药抑制了体内实体瘤模型中的肿瘤血管生成。最近，Tenomodulin（TEM）被确定为具有与CHM-1同源的新型基因。 TEM是在坚固的结缔组织中特异性表达的，血管（如肌腱和韧带）。因此，构建了腺病毒载体，该腺病毒载体表达并分泌成熟的CHM-I和人类TEM的C末端区域，并确认其抗血管生成活性，并在体内揭示其抗肿瘤活性。此外，我们成功地将CHM-I确定为多种内分泌肿瘤2（MEN 2B）甲状腺甲状腺癌（MTC）的高表达基因之一。已经表明，甲状腺C细胞中CHM-I表达的增加可能导致男性2B患者的Marfan综合征样骨骼异常。除了在CHM-I基因敲除小鼠中已经观察到骨骼重塑的事实，将来还将重点阐明CHM-I对骨骼和软骨代谢的体内效应的详细阐明。另一方面，类风湿关节炎不仅涉及关节软骨中的新血管形成，而且还涉及由于病理免疫反应而导致的软骨破坏。因此，我们使用小鼠中创建的类风湿关节炎模型研究了重组CHM-I的效果。结果，除了抑制新血管形成外，还发现CHM-I作用于CD4T细胞以抑制抗原特异性免疫反应并抑制滑膜细胞增殖。

项目成果

S.W.Sachdev: "Sequence analysis of zebrafish chondromodulin-I and expression profile in the notochord and chondrogenic regions of developing cartilage"Mech. Dev.. 105. 157-162 (2001)

S.W.Sachdev：“斑马鱼软骨调节蛋白-I 的序列分析以及发育中软骨的脊索和软骨形成区域的表达谱”Mech。

Chondromodulin-I, a cartilage-derived angiogenesis inhibitory factor, Suppresses T cell response ; an implication of a therapeutic potential for arthritis.

软骨调节蛋白-I，一种软骨源性血管生成抑制因子，抑制 T 细胞反应；

• 发表时间: 2004
• 期刊: Arthritis Rheum. 50
• 作者: K.Setoguchi

C.Shukunami: "Molecular cloning of tenomodulin, a novel chondromodulin-I related gene"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 280. 1323-1327 (2001)

C.Shukunami：“腱调节蛋白的分子克隆，一种新型软骨调节蛋白-I 相关基因”Biochem。

I.Yanagihara: "Genomic organization of the human chondromodulin-1 gene contaiing a promoter region which confers the expression of reporter gene in condrogenic ATDC5 Cells."J.Bone Miner.Res.. 15. 421-429 (2000)

I.Yanagihara：“含有启动子区域的人软骨调节蛋白-1 基因的基因组组织，该启动子区域赋予报告基因在软骨形成 ATDC5 细胞中的表达。”J.Bone Miner.Res.. 15. 421-429 (2000)

A.Shimizu: "A novel alternative spliced FGFR3 isoform expressed during chondrogenic differentiation of ATDC5 cells has different ligand specificity from complete FGFR3"J. Biol. Chem.. 276. 11031-11040 (2001)

A.Shimizu：“ATDC5 细胞软骨分化过程中表达的一种新型选择性剪接 FGFR3 亚型具有与完整 FGFR3 不同的配体特异性”J。