転座関連遺伝子及び転写因子による細胞分化とがん化の分子機構

易位相关基因和转录因子诱导细胞分化和癌变的分子机制

• 批准号: 12215167
• 负责人: 瀬戸 加大
• 金额: $ 63.36万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215167/
• 关键词: 癌; ゲノム; 悪性リンパ腫; アレーCGH; トランスレーショナルリサーチ; マイクロアレー; 遺伝子; トランスレーショナリサーチ; MALTリンパ腫; MALT1; API2; API2-MALT1; GATA-1; 転写因子; 血球分化; 小Maf群因子; MAT1

瀬戸は、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫に特異的に認められる染色体転座、t(11,18)(q21,q21)に関与する遺伝子API2-MALT1について、造血器細胞における機能の解析をするために細胞株や骨髄幹細胞にAPI2-MALT1遺伝子を導入した。Hela細胞株や増殖因子依存性の細胞株ではUV刺激、抗がん剤などによるアポトーシスを抑制する能力があることが明らかとなった。また、API2-MALT1と相互作用する蛋白としてTRAF2、smac、HtrA2などアポトーシスを制御する蛋白を明らかにした。また、悪性リンパ腫のゲノム異常をアレイCGHで検索したところ、病型特異的なゲノム異常が存在することが明らかとなった。森下は、Evi1転座関連遺伝子の機能を明らかにするためにEvi1遺伝子欠損マウスの造血発生異常を検討し、造血幹細胞の維持・増殖異常及び、血管発生異常を同定した。遺伝子発現解析にてGATA-2遺伝子の転写低下、プロモーター解析によりEvi1はGATA-2の直接の転写調節に係わることがわかった。Evi1は白血病細胞内にてGATA-2転写を亢進させ、白血病幹細胞の増殖維持に関係していることが示唆され白血病発症機構の一端を解明した。t(1,3)転座関連遺伝子としてEVI1遺伝子ファミリーであるMEL1遺伝子を単離し、機能解析によりEVI1と同様の転写因子機能を持っていることがわかり白血病発症機構も類似することが示唆された。

The gene API2-MALT1 was introduced into cell lines and bone stem cells for functional analysis of hematopoietic cells and for identification of chromosome loci, t(11,18)(q21,q21). Hela cell lines are resistant to UV stimulation and inhibition of growth factors. API2-MALT1 interacting proteins are identified in TRAF2, smac and HtrA2. For example, if a patient has a disease type, he or she may not be able to detect it. The function of Evi1 gene is clearly demonstrated. The Evi1 gene is deficient in hematopoietic development, hematopoietic stem cell maintenance, proliferation and vascular development. Evi-1 and GATA-2 gene expression analysis and direct gene regulation system Evi1 is responsible for the regulation of GATA-2 expression in leukemia cells and the maintenance of leukemia stem cells. The t(1,3) locus related gene and the EVI1 gene are separated from each other, and the functions of EVI1 and the same writing factor can be maintained during functional analysis. This shows that leukemia development institutions are similar.

项目成果

Nomura, K.他: "Detection of t(11;18)(q21;q21) in marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphocytic tissue type on paraffin-embedded tissue sections by using fluorescence in situ hybridization."Cancer Genet Cytogenet.. 140. 49-54 (2003)

Nomura, K. 等人：“通过使用荧光原位杂交在石蜡包埋的组织切片上检测粘膜相关淋巴细胞组织类型的边缘区淋巴瘤中的 t(11;18)(q21;q21)。”Cancer Genet Cytogenet . 140. 49-54 (2003)

Nomura K: "Detection of t(11;18)(q21;q21) in marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphocytic tissue type on paraffin-embedded tissue sections by using fluorescence in situ hybridization"Cancer Genet Cytogenet. 140. 49-54 (2003)

Nomura K：“通过使用荧光原位杂交在石蜡包埋的组织切片上检测粘膜相关淋巴细胞组织类型的边缘区淋巴瘤中的 t(11;18)(q21;q21)”Cancer Genet Cytogenet。

Nakamura, T: "Gastric low-grade B-cell MALT lymphoma : treatment, response, and genetic alteration."J Gastroenterol. 38. 921-929 (2003)

Nakamura, T：“胃低度 B 细胞 MALT 淋巴瘤：治疗、反应和遗传改变。”J Gastroenterol。

Hosokawa,Y. 他: "The Ikaros gene, a central regulator of lymphoid differentiation, fuses to the BCL6 gene as a result of t (3;7) (q27;p12)......"Blood. 95. 2719-2721 (2000)

Hosokawa, Y. 等人：“Ikaros 基因是淋巴分化的中央调节因子，由于 t (3;7) (q27;p12)...而与 BCL6 基因融合”血液。 2721 (2000)

Genome-wide array-based CGH for mantle cell lymphoma:: identification of homozygous deletions of the proapoptotic gene BIM

• DOI: 10.1038/sj.onc.1208300
• 发表时间: 2005-02-17
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Tagawa, H;Karnan, S;Seto, M
• 通讯作者: Seto, M