細胞増殖の抑制とその破綻機構の解析

细胞增殖的抑制及其失效机制分析

• 批准号: 12215119
• 负责人: 佐谷 秀行
• 金额: $ 79.68万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215119/
• 关键词: 分裂期キナーゼ; 細胞分裂; チェックポイント; 細胞死; Aurora-A; WGEF; p21; LIM kinase; WARTS; CENP-A; Ajuba; p57; Omi; LIM kinase-a; PP2A; DT40細胞; Cdh1; anaphase promoting complex(APC); 細胞質分離; 細胞周期; warts; cdc2; zyxin; TGFβ; Smad

細胞周期が回転することにより細胞は増殖を行なうが、正確な複製と分裂を遂行するためにその過程は精密な分子機構により監視されている。従って、この機構の破綻は、遺伝子不安定化、染色体異常、細胞分化異常などを引き起こし、癌の発生ならびに悪性化の原因となりうる。本研究は細胞周期の分裂期並びにG1/S移行期に働く分子の機能を解析し、その機能破綻が腫瘍化に働くメカニズムについて検討することを目的として行った。以下に本年度の成果を要約する。1)細胞周期の分裂期並びにG1/S移行期に働く分子の機能を解析し、その機能破綻が腫瘍化に働くメカニズムについて検討を行った。2)分裂期キナーゼAurora-Aの過剰発現を乳腺特異的に誘導すると、分裂異常が生じて多くの二核細胞が生じたが、その後p53依存性に細胞死を起こすために癌化しないことが分かった。そこでp53不活化マウスと交配したところ、細胞死は抑制され、乳腺に腫瘍性変化が観察された。3)抗癌剤で処理した癌細胞が、分裂期に進入した後、崩壊死する現象を捉え、この細胞死にスピンドルチェックポイントの活性化が必要であることを見出した。つまりスピンドルチェックポイント機能に障害のある癌細胞は抗癌剤に耐性であることが分かった。4)腸管、肝臓、心臓、腎臓に特異的に発現が見られる新規のGEF(guanine nucleotide exchangefactor)、WGEFを同定した。5)脂質合成において重要な転写因子であるSREBP-1aの発現がマウスにおいて肝腫大を引き起こすことを見出し、その際CDK阻害因子であるp21の転写制御を介して細胞周期を調節に関わることを明らかにした。

The cell cycle is regulated by precise molecular mechanisms. The causes of cancer development and sexual differentiation include chromosome abnormalities, genetic instability, chromosome abnormalities, and cell differentiation abnormalities. The aim of this study is to analyze the molecular function of cell cycle division and G1/S transition, and to analyze the functional defects of cell cycle division and G1/S transition. The following are the results of the year. 1)The function of human molecules during the division and G1/S migration phases of the cell cycle is analyzed, and the functional flaws in human molecules are magnified. 2) The occurrence of aurora-A in the mitotic phase is induced by mammary gland specific factors, such as abnormal mitosis, multiple binucleated cells, and p53-dependent cell death. P53 is not activated, cell death is inhibited, and breast cancer is detected. 3)Anti-cancer treatment of cancer cells, after the division period, collapse of the phenomenon of death, the death of the cell, the activation of the drug is necessary to see this Cancer cells are resistant to anticancer agents. 4)The new regulation of GEF(guanine nucleotide exchanger) and WGEF has been established for the development of intestinal, liver, heart and kidney specific diseases. 5)The expression of SREBP-1a, an important factor in lipid synthesis, is related to hepatomegaly, CDK inhibition, p21, and cell cycle regulation.

项目成果

Fujita,N. et al: "The mechanism of transcriptional regulation by methyl-CpG binding protein MBD1."Mol Cell Biol. 20. 5107-5118 (2000)

藤田，N.

Eto,H. et al: "Mapping and regulation of the tumor-associated epitope recognized by mAb RS-11."J Biol Chem. 275. 27075-27083 (2000)

江藤，H.

Honda, Y. et al.: "Cooperation of HECT-domain ubiquitin ligase hHYD and DNA topoisomerase II-binding protein for DNA damage response"J Biol Chem. 277・5. 3599-3605 (2002)

Honda, Y. 等：“HECT 结构域泛素连接酶 hHYD 和 DNA 拓扑异构酶 II 结合蛋白在 DNA 损伤反应中的合作”J Biol Chem 277・5 (2002)。

Hanada,N. et al: "NE-dlg, a mammalian homolog of Drosophila dlg tumor suppressor, induces growth suppression and impairment of cell adhesion : Possible involvement of down-regulation of b-catenin by NE-dlg expression."Int J Cancer. 86. 480-488 (2000)

花田，N.

Nitta M, et al.: "Hyperploidy induced by drugs that inhibit formation of microtubule promotes chromosome instability"Genes Cells. 7. 151-162 (2002)

Nitta M 等人：“抑制微管形成的药物诱导的超倍体会促进染色体不稳定”Genes Cells。