腫瘍増殖・浸潤・転移を抑制する新規薬剤の開発

开发抑制肿瘤生长、侵袭和转移的新药

• 批准号: 12217121
• 负责人: 秋山 伸一
• 金额: $ 27.71万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217121/
• 关键词: Thymidine phosphorylase; 2-deoxy-D-ribose; 2-deoxy-L-ribose; 浸潤; 転移; BN1P3; HIF-1α; Apoptosis; チミジンホスホリラーゼ; Thymidine_phosphorylase; metastasis; invasion; angiogenesis; 腫瘍増殖; 血管新生; TPI; アポトーシス; 2-デオキシ-D-リボース; 2-デオキシ-L-リボース; ノックアウトマウス

1.Thymidine phosphorylase(TP)とD-dRibは、HIF-1αのユビキチネーションを亢進して低酸素下でのHIF-1αのレベルを低下させる。HIF-1αは、アポトーシスをひき起こす因子であるBNIP3を誘導することが知られているが、低酸素下でBNIP3の発現が亢進し、TP、D-dRibがBNIP3の発現を抑制することがわかった。さらにD-dRibの立体異性体2-deoxy-L-ribose(L-dRib)はBNIP3の発現を亢進した。2.TPcDNAをトランスフェクトしてTPを高発現したJurkat細胞は、ノコダゾール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセルに耐性を示した。これらの抗癌剤はBcl-2をリン酸化し、FasLの発現レベルを抑制するが、TPはこのリン酸化を抑制し、FasLの抑制を阻止した。これらのTPの作用がマイクロチューブルに結合する抗癌剤に対してTP発現細胞を耐性することが考えられた。3.L-dRibがTPを発現している腫瘍の浸潤をin vitroでもin vivoでも阻止すること、L-dRibがTP発現腫瘍で発現の亢進しているMMP-1とMMP-9の発現を抑制することを示した。4.TPは癌組織に浸潤するマクロファージや樹状細胞にも高く発現していることから免疫応答にもなんらかの機能をもつことが予想された。TPノックアウトマウスでは、Th1免疫反応抑制作用のあるIL10の血中濃度が低下しており、癌細胞でもTP発現とIL-10の発現が関連していることが判明した。

1. Thymidine phosphorylase(TP) and D-dRib increase and decrease the activity of HIF-1α under low pH conditions. HIF-1α, TP, D-dRib, BNIP3 induction factor, BNIP3 induction The stereoisomer 2-deoxy-L-ribose(L-dRib) of D-dRib was found to be hyperactive in BNIP3. 2. TPcDNA is highly sensitive to TP-related diseases. Jurkat cells are resistant to TP-related diseases. The anti-cancer agents Bcl-2 and FasL are inhibited, TP and FasL are inhibited, and FasL is inhibited. The role of TP in cancer prevention and treatment 3.L-dRib inhibits the expression of MMP-1 and MMP-9 in TP and prevents the infiltration of TP in vitro and in vivo. 4. TP is expected to be able to infiltrate cancer tissue and increase the expression of dendritic cells. It was found that the inhibition of Th1 immune response by TP was related to the decrease of IL-10 concentration in blood and the development of TP in cancer cells.

项目成果

Jun-ichirou Arima,: "Expression of thymidine phosphorylase as an indicator of poor prognosis in human transitional cell carcinoma."Cancer. 88. 1131-1138 (2000)

Jun-ichirou Arima，：“胸苷磷酸化酶的表达作为人类移行细胞癌预后不良的指标。”癌症。

Ikeda R.: "Molecular basis for the inhibition of hypoxia-induced apoptosis by 2-Deoxy-D-ribose"Biochem, Biophys, Res, Commun.. (印刷中). (2002)

Ikeda R.：“2-脱氧-D-核糖抑制缺氧诱导细胞凋亡的分子基础”Biochem、Biophys、Res、Commun.（出版中）。

Function of the ABC signature sequences in the human multidrug resistance protein 1

• DOI: 10.1124/mol.65.6.1536
• 发表时间: 2004-06-01
• 期刊: MOLECULAR PHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Ren, XQ;Furukawa, T;Akiyama, S
• 通讯作者: Akiyama, S

Mukai M: "Reversal of the resistance to STI571 in human chronic myelogenous leukemia K562 cells."Cancer Sci.. 94. 557-563 (2003)

Mukai M：“人慢性粒细胞白血病 K562 细胞对 STI571 的抵抗力的逆转。”Cancer Sci.. 94. 557-563 (2003)

Induction of cellular resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors by the wild-type breast cancer resistance protein.

• DOI: 10.1016/j.bcp.2004.05.052
• 发表时间: 2004-10
• 期刊: Biochemical pharmacology
• 影响因子: 5.8
• 作者: Xin Wang;T. Nitanda;Minyi Shi;M. Okamoto;T. Furukawa;Y. Sugimoto;S. Akiyama;M. Baba