MRPの機能と臨床での多剤耐性の関与およびその克服

MRP的功能及其在临床多药耐药及其克服中的作用

• 批准号: 07274251
• 负责人: 秋山 伸一
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07274251/
• 关键词: MRP; ロイコトリエンC_4; BSO; PAK-104P; 耐性克服; 肺扁平上皮癌

MRPがグルタチオン抱合体排出ポンプとして機能していることを示唆する報告がなされた。MRPの発現している多剤耐性変異株C-A120からmembrane vesicleを調製し、ロイコトリエンC_4(LTC_4)の取り込みを調べたところ、ATP依存性にLTC_4を輸送することが判明した。LTC_4に対するKm値は1,55μM、ATPに対するKm値は80μMであった。LTC_4の取り込みはジニトロフェノールやシスプラチンのグルタチオン抱合体で阻害された。これらの結果から、C-A120細胞で発現しているMRPがグルタチオン抱合体を輸送することが明らかとなった。そこでブチオンスルホキシミン(BSO)により細胞内のグルタチオン(GSH)レベルを低下させることによりC-A120細胞の薬剤耐性を克服できるかを調べたところ、100μMのBSOはC-A120細胞のビンクリスチン(VCR)に対する耐性を完全に克服した。BSOはC-A120細胞のGSHレベルを親株KB-3-1細胞でのGSHレベルに低下させ、C-A120細胞内へのVCRの蓄積も上昇させた。つぎにP-糖蛋白質の関与した多剤耐性を克服する薬剤(ベラパミール、セファランチン、PAK-104P)がMRPの関与した多剤耐性を克服するかを検討した。ピリジン誘導体PAK-104PのみがC-A120細胞のVCRに対する耐性を完全に克服した。PAK-104PはC-A120細胞へのVCRの蓄積を増加させ、C-A120membrane vesicleへのLTC4の取り込みを阻害した。VCRのグルタチオン抱合体はまだ確認されていないが、VCRがグルタチオン抱合されMRPにより細胞外へ排出されることを示唆している。また、PAK-104PはP-糖蛋白質とMRPを同時に発現した多剤耐性腫瘍の耐性克服に有用と考えられた。腫瘍でのMRPの発現を調べたところ、肺扁平上皮癌で高い発現が認められた。胃癌や大腸癌では肺扁平上皮癌でみられたような高いMRPの発現を示すものはなかった。肺扁平上皮癌の一部では、少なくとも部分的にMRPが抗がん剤耐性に関与しているのではないかと考えられた。

MRP provides a report on the inclusion and exclusion of all possible components. MRP is a multi-component, multi-component. LTC_4に対するKm値は1,55μM、ATPに対するKm値は80μMであった。LTC_4's As a result, C-A120 cells were found in MRP cells, and the results were as follows: BSO (100μM) completely overcame the resistance of C-A120 cells to GSH (VCR). BSO decreased GSH levels in C-A120 cells and increased VCR levels in KB-3-1 cells. The relationship between P-glycoprotein and multi-agent resistance is discussed in this paper. PAK-104P was able to completely overcome VCR tolerance in C-A120 cells. PAK-104P increases VCR accumulation in C-A120 cells and blocks VCR production in C-A120membrane vesicles. VCR is the first to recognize that VCR is the second to recognize that VCR is the first to recognize that VCR is the first to recognize that VCR is the second to recognize that VCR is the first to recognize that VCR is the first to recognize that VCR is the second to recognize that VCR is the first to recognize that VCR is the first to PAK-104P is a P-glycoprotein and MRP protein that can be detected simultaneously and can be used to overcome multiple diseases. The expression of MRP in tumor cells is modulated by the expression of CRP in squamous cell carcinoma of lung. Stomach cancer, colorectal cancer, squamous cell carcinoma of the lung, high MRP, and low CRP. A part of squamous cell carcinoma of the lung is resistant to drugs, and a part of it is resistant to drugs.

项目成果

秋山伸一: "今日の癌化学療法″1995-96年″" 中外医学社(印刷中), (1996)

秋山真一：“今天的癌症化疗”1995-96”中外医学社（出版中），（1996）

Sugawara,I.: "Preferential expression of the multidrug-resistance-associated protein(MRP)in adenocarcinoma of the lung" Int.J.Cancer. 64. 322-325 (1995)

Sukawara,I.：“多药耐药相关蛋白 (MRP) 在肺腺癌中的优先表达”Int.J.Cancer。

Takebayashi,Y.: "The expression of Hoymidine phosphorylase and thrombomodulin in human colorectal carcinomos" Cancre Lett.92. 1-7 (1995)

Takebayashi,Y.：“Hoymidine 磷酸化酶和血栓调节蛋白在人结直肠癌中的表达”Cancre Lett.92。

秋山伸一: "Key word 1995-'96 癌(多剤耐性)" 先端医学社, 2 (1995)

秋山真一：“关键词 1995-96 癌症（多重耐药性）”Senshin Igakusha，2 (1995)

Chuman,Y.: "Expression of the multidrug resistance-associated protein(MRP)gene in human colorectal,gastric and non-small cell lung carcinomas" Int,J.Cancer. (in press). (1996)

Chuman，Y.：“多药耐药相关蛋白（MRP）基因在人结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌中的表达”Int，J.Cancer。