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細胞がん化のシグナル伝達の解析と抗がん剤リードの探索

细胞癌变信号转导分析及抗癌药物先导化合物的寻找

基本信息

批准号：
12217163
负责人：
上原至雅
金额：
$ 73.92万
依托单位：
National Institute of Infectious Diseases
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217163/
关键词：
足場非依存性増殖アノイーキスアポトーシス BH3-only蛋白質 Bim シグナル伝達 MEK阻害剤 apoptosis anoikis 乳がん ERK anicequol spicamycin 乳がん細胞 U0126 rapamycin MIA PaCa-2 TPA

项目摘要

MEK阻害剤が、ヒト乳がん細胞2株に対し、非接着状態でのみapoptosis、即ちanoikis感受性を誘導すること、その感受性誘導にBH3-only proteinの一つであるBimELが重要な働きをしていることを報告した。BimELはERKによるリン酸化がユビキチン化の引き金になっており、MEK阻害剤はそのリン酸化を阻害する。その結果ユビキチン-プロテオソーム系によるBimELの分解が抑制され、BimELの蛋白レベルが上昇する。anoikis感受性が誘導されるがん細胞株では、もともとのBimの蛋白レベルが非常に低く、これらの細胞ではMEK-ERK経路の活性化によるBimELのリン酸化、分解促進がanoikis回避の主要な機構であると考えられた。乳がん以外のがん細胞でもMEK阻害剤によりanoikis感受性となるものがあり、特に大腸がん細胞株は程度の差はあるものの、調べた株全てでanoikis感受性が誘導された。いずれの細胞でもBimELレベルは上昇し、anoikis感受性の誘導はERKの活性化レベルよりも、BimELの増加と相関した。以上から、Bimはanoikis誘導の重要な決定因子であり、MEK阻害剤感受性予測の指標となることが示唆された。また、がん化シグナル特異的阻害剤の探索からは、放線菌よりspicamycinの新規類縁体を見出す一方、真菌由来のテルペノイドanicequolの誘導体の中に、anoikis誘導活性においてanicequolより選択性が大きい化合物を見出した。

MEK inhibitor, BimEL inhibitor Bimel is an ERK inhibitor that inhibits acidification. As a result, the decomposition of BimEL was inhibited and the protein level of BimEL was increased. Anoikis sensitivity is induced in cell lines, and the expression of Bim protein is very low. The activation of MEK-ERK pathway in cell lines is promoted by BimEL acidification and decomposition, which is the main mechanism for anoikis avoidance. The sensitivity of MEK in cells other than breast cancer is induced by the sensitivity of anoikis. The increase in BimEL in the cells is related to the increase in BimEL, the induction of anoikis sensitivity, the activation of ERK, and the increase in BimEL. The above factors are important determinants of Bim and anoikis induction and indicators of MEK resistance susceptibility prediction. The discovery of a new class of actinomycete spicamycin, the origin of fungi, the induction of anicequol, the induction of anoikis activity, and the discovery of a large number of selective compounds.