骨粗鬆症抑制活性を有するゾアンタミン類の全合成と標的受容体の探索

具有抗骨质疏松活性的佐蒽胺的全合成及靶受体的寻找

• 批准号: 13024209
• 负责人: 大栗 博毅
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13024209/
• 关键词: ゾアンタミン; アルカロイド; 骨粗鬆症; 四級炭素; 溝呂木-ヘック反応; シモンズ-スミス反応; ヨウ化サマリウム; IL-6; 溝呂木-Heck反応; エストロゲン受容体

1997年、上村、倉本らにより、海産アルカロイドのノルゾアンタミンが、骨粗鬆症の治療に有望であることが報告された。ノルゾアンタミンの塩酸塩は、骨粗鬆症モデルマウスの骨重量の減少、及び骨強度の低下を抑制し、かつ、副作用がほとんどない。骨に対しての作用メカニズムは不明だが、極めて興味深い。特異な分子構造を有するゾアンタミン類の全合成達成に向けて、(1)C環部の近接した四級炭素(9,12,22位)、(2)置換基の導入を考慮したトランス縮環骨格、の構築がポイントと考えた。分子内溝呂木-Heck反応で、12位を構築しながらB環を閉環するルートを検討したが、立体障害が大きく既存の条件では収率の改善が必要であった。検討の末、β,β-二置換エノンを用いて四級炭素を構築する独自の手法を開発し、高収率(84%)でABC環部を合成できた。トランス縮環(B/C環部)骨格の構築と9位メチル基の導入には、ヨウ化サマリウムを利用して、近接四級炭素を立体選択的に構築した鍵合成中間体の合成に成功した。さらに、二重結合を酸化開裂後、ゾアンテノールの官能基を全て導入した基質を合成できた。世界初の全合成は目前である。北里研究所の林と共同でIL-6依存性MH60細胞の増殖抑制活性試験を検討した。IL-6活性阻害にはCDEFG環部を塩酸塩とした構造が必須である可能性が示唆された。

In 1997, the village, warehouse this ら に よ り, seafood ア ル カ ロ イ ド の ノ ル ゾ ア ン タ ミ ン が therapy の disease, bone thick pine に could で あ る こ と が report さ れ た. ノ ル ゾ ア ン タ ミ ン の salt acid salt は, bone thick pine モ デ ル マ ウ ス の の reduce weight, and bone び bone strength low の を し, か つ, side effects が ほ と ん ど な い. The effect of bone に on て に メカニズム is unknown だが, extremely めて is of great interest て. Specific molecular structure な を have す る ゾ ア ン タ ミ ン class の total synthesis at に to け て, (1) C ring の nearly meet し た level 4 carbon (9,12,22), (2) replacement の import を consider し た ト ラ ン ス shrinkage ring skeleton and の build が ポ イ ン ト と exam え た. Intramolecular ditch Lv Mu - Heck the 応 で, 12 を build し な が ら B ring を closed-loop す る ル ー ト を beg し 検 た が, three-dimensional handicap of が big き く pre-existing conditions の で は 収 rate の improve が necessary で あ っ た. Beg の 検, beta, and at the end of the beta 2 replacement エ ノ ン を with い て quaternary carbon を build す る の technique alone を open 発 し (84%), high 収 rate で ABC department を synthesis で き た. ト ラ ン ス shrinkage ring ring (B/C) bone の build と nine メ チ ル base の import に は, ヨ ウ change サ マ リ ウ ム を using し て, nearly 4 carbon を stereoscopic sentaku に build し た key intermediates の synthetic に successful し た. さ ら に, double combined を acidification after cracking, ゾ ア ン テ ノ ー ル の functionality を て all import し を た matrix synthesis で き た. The world 's first <s:1> total synthesis である is currently である. The northern li research Institute, <s:1> Lin と, jointly conducted a で experiment on the inhibitory activity of IL-6-dependent MH60 cell <s:1> proliferation を検 to discuss <s:1> た. IL-6 activity hindrances に に CDEFG ring を salt acid salt と た structure が must である possibility が indicates された.

项目成果

Go Hirai, Yuuki Koizumi, Samoh.M.Moharram, Hiroki Oguri, Masahiro Hirama: "Construction of the Benzylic Quaternary Carbon Center of Zoanthenol by Intramolecular Mizoroki-Heck Reaction of Enone"Organic Letters. 4・9. 1627-1630 (2002)

Go Hirai、Yuuki Koizumi、Samoh.M.Moharram、Hiroki Oguri、Masahiro Hirama：“通过烯酮的分子内 Mizoroki-Heck 反应构建Zoanthenol 的苄基季碳中心” 1627-1630（2002）。

G.Hirai, H.Oguri, S.M.Moharram, K.Koyama, M.Hirama: "Convergent synthesis of the ABC-ring moiety of zoanthenol : intramolecular Mizoroki-Heck reaction"Tetrahedron Letters. 42. 5783-5787 (2001)

G.Hirai、H.Oguri、S.M.Moharram、K.Koyama、M.Hirama：“Zoanthenol ABC 环部分的收敛合成：分子内 Mizoroki-Heck 反应”四面体字母。