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骨粗鬆症抑制活性を有するゾアンタミン類の全合成と標的受容体の探索

具有抗骨质疏松活性的佐蒽胺的全合成及靶受体的寻找

基本信息

批准号：
13024209
负责人：
大栗博毅
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

1997年、上村、倉本らにより、海産アルカロイドのノルゾアンタミンが、骨粗鬆症の治療に有望であることが報告された。ノルゾアンタミンの塩酸塩は、骨粗鬆症モデルマウスの骨重量の減少、及び骨強度の低下を抑制し、かつ、副作用がほとんどない。骨に対しての作用メカニズムは不明だが、極めて興味深い。特異な分子構造を有するゾアンタミン類の全合成達成に向けて、(1)C環部の近接した四級炭素(9,12,22位)、(2)置換基の導入を考慮したトランス縮環骨格、の構築がポイントと考えた。分子内溝呂木-Heck反応で、12位を構築しながらB環を閉環するルートを検討したが、立体障害が大きく既存の条件では収率の改善が必要であった。検討の末、β,β-二置換エノンを用いて四級炭素を構築する独自の手法を開発し、高収率(84%)でABC環部を合成できた。トランス縮環(B/C環部)骨格の構築と9位メチル基の導入には、ヨウ化サマリウムを利用して、近接四級炭素を立体選択的に構築した鍵合成中間体の合成に成功した。さらに、二重結合を酸化開裂後、ゾアンテノールの官能基を全て導入した基質を合成できた。世界初の全合成は目前である。北里研究所の林と共同でIL-6依存性MH60細胞の増殖抑制活性試験を検討した。IL-6活性阻害にはCDEFG環部を塩酸塩とした構造が必須である可能性が示唆された。

1997, Uemura, Kuramoto, Seafood, Treatment of Osteoporosis For example, the reduction of bone weight and bone strength due to osteoporosis can be inhibited, and side effects can be prevented. The role of the bone is unclear, and the interest is deep. Specific molecular structures include: (1) carbon atoms (9, 12, 22) near the C-ring;(2) introduction of substitution groups; and (3) construction of the ring structure. Due to the existence of the Lumu-Heck reaction within the molecule, the 12-bit structure allows the B-ring to be closed, and the three-dimensional barrier is large, it is necessary to improve the yield rate. The final, beta, beta-disubstitution of carbon atoms was used to construct the ABC ring with high yield (84%). The synthesis of the intermediate of the bond synthesis was successfully carried out by the construction of the skeleton structure of the condensed ring (B/C ring part) and the introduction of the 9-position carbon group. After acid cleavage, the functional groups of the two bonds are completely introduced into the matrix. The world's first total synthesis is now. IL-6-dependent MH60 cell proliferation inhibitory activity assay was investigated in Kitasato Research Institute. IL-6 activity resistance to CDEFG ring acid and structure must be demonstrated.