細胞運動・集合、形態形成を変調する低分子プローブの創製

创建调节细胞运动、组装和形态发生的小分子探针

基本信息

批准号：
20651054
负责人：
大栗博毅
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

生理活性天然物の構造と機能の知見に基づいて低分子群を設計し、天然物生合成の基本戦略((1)モジュラー型多成分縮合、(2)複数の環化モードによる分子内閉環)を踏まえた短段階合成プロセスを開発した。インドールアルカロイドに共通する構造特性として、インドール環とピペリジン環を有し、両者が様々な様式で連結した縮環骨格を持つことに着目した。ピペリジン型スカッホールドにインドールやジアゾエステルを連結し、ロジウム触媒による連続環化で多環性骨格を一挙に構築した。カルボニウムイリドとの環状付加においてインドール環と競合する位置にオレフィンを導入した分岐型環化前駆体を種々合成した。まず、インドール側で環状付加を進行させ、アスピドファイチンに類似した六環性骨格を僅か四工程で構築することに成功した。一方、オレフィン側で環化させることで、構造特性の異なる四環性骨格を合成した。更に、オレフィンの置換様式や反応点であるイリドとの距離を系統的に改変することで、環化モードの制御に成功し、異なる骨格を有する天然物類似化合物群を柔軟に構築するパラレル合成プロセスを開発した(Org.Lett.2009, 11, 3016.)。合成した低分子群を細胞性粘菌へ投与し、細胞運動・集合の過程を変調する低分子リガンドをスクリーニングした。細胞性粘菌の運動や集合を阻害し、かつ、細胞毒性の低い低分子を数種類見出した。国内共向研究を展開して細胞運動・集合の過程をリアルタイム追跡し、多細胞システムの動的挙動について興味深い知見を得た。

我们根据对生物活性天然产物的结构和功能的知识设计了小分子基团，并考虑了天然产物生物合成的基本策略（（（1）模块化多组分凝结，以及（2）通过多个环化模式）的基本策略。我们专注于这样一个事实，即吲哚生物碱具有吲哚生物碱共有的结构特征，并且两者都有融合的环骨架，它们以各种方式连接。吲哚和重物植物与哌啶型支架相关，并使用阳极催化的多环状骨架进行连续环化。合成了各种分支环化的前体，其中合成了与碳纤维在Cycloadition竞争的位置引入烯烃的烯烃。首先，在吲哚侧进行了环加成，并且仅在四个步骤中成功地构建了类似于阿替植素的六边形骨架。另一方面，通过烯烃侧的环化合成具有不同结构特性的四环骨架。此外，通过系统地修改烯烃的替代模式以及与反应点ylide之间的距离，我们已经成功控制了环化模式，并开发了一个平行的合成过程，该过程灵活地构造了一组具有不同骨架的天然产物类似物（org。Lott。Lott。2009，11，3016）。将合成的小分子组施用到细胞粘液霉菌，并筛选调节细胞运动和组装过程的小分子配体。几种类型的小分子抑制了细胞粘液霉菌的运动和组装，发现细胞毒性低。我们开发了国内共同指导的研究，以实时跟踪细胞运动和组装的过程，并获得了对多细胞系统动态行为的有趣见解。