環状20番染色体におけるてんかん原因遺伝子の解明

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我々は特定のてんかん症例で観察される環状染色体の形成機構とてんかん発症の原因を明らかにするために、染色体の組み換え過程において生じる欠損領域をPAC/BACクローンをプローブとした蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)法により検索した。その結果、FISH解析によって検出されるような広範囲な欠損領域がなく、環状染色体を形成した後にも長腕と短腕の末端領域とテロメア配列が保存されていることが明らかになった。この結果はてんかんの原因となる遺伝要因が、環状染色体の形成による特定遺伝子の再編成ではなく、染色体の末端構造が消失したことによる末端領域の遺伝子発現の変化であること強く示唆している。ヒト第20番染色体における染色体構造の変化と遺伝子発現の関係は、まだ不明であるが、テロメア構造の遺伝子の発現への影響として、テロメア近傍の遺伝子発現が抑制される現象が知られている。また、第20番染色体の両末端領域に位置する遺伝子を検索したところ、長腕の末端には、中枢神経系で働くと考えられる遺伝子が複数存在していた。しかしながら、現段階では、テロメア構造による遺伝子発現の抑制機構に支配されている領域を特定することが出来ないため、てんかんの原因となる候補遺伝子は明らかではない。今後の取り組みとしては、末端部の結合を誘導する患者特異的な塩基配列の同定と染色体の末端構造の変化と遺伝子発現の関係を解析したいと考えている。染色体の構造変化は、環状染色体に存在するテロメア由来の配列では、通常の末端にある場合と異なり、テロメア結合タンパクとの結合が消失するので、結合タンパクの免疫染色によって検出可能である。また、培養細胞を用いて特定の末端構造を消失させる系を開発できれば、遺伝子発現への影響が明らかになり、てんかん原因遺伝子の特定が可能となるであろう。