新規のヒトTh1型サイトカイン特異的転写因子、Txkの機能解析

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Th1細胞分化とTxk発現の関連を知る目的で各種サイトカインがTxk発現に与える影響を調べた。CD4+T細胞にIL-12,IFN-γ,IL-18を加わえるとTxkの発現は増加した。IL-4,IL-13を添加するとTxk発現は減少した。Txkプロモータールシフェラーゼプラスミドを作成し、その発現調節機構を解析した。Txkプロモーター領域にはSTAT-4やSTAT-6の結合領域が複数存在しそれらが上記のサイトカイン刺激に反応して、Txk遺伝子転写の調節に働くことが示された。即ちTxkはヘルパーT前駆細胞がTh1細胞に分化するのに伴い発現され、Th1/Th2型細胞の分化誘導はTxk遺伝子転写、蛋白発現と並行した。IFN-γプロモーターの欠失変異体を用いて、Txkの作用部位を決定しゲルシフト法を用いてTxkが転写因子として作用するIFN-γ遺伝子プロモーターの結合モチーフを同定した。TxkはIFN-γプロモーター-40付近を認識し結合した。Txkの結合モチーフはサル、ウシ、ヒツジ、ラットなどのIFN-γプロモーター領域にも認められた。Th2疾患ではTxk発現が低下していた。Th1疾患においてTxkは発現しておりIFN-γの発現と並行していた。即ちTxk発現と各種病態との関連が示唆された。Txk発現を調節することで多くの疾患の免疫異常と症状を改善できる可能性がある。txk発現ベクターを投与したマウスではコントロールベクター投与マウスに比べて脾細胞によるIFN-γ産生は明らかに亢進した。この成績はtxk遺伝子投与が、in vivoにおいてもTh1細胞を誘導できることを示し、txk遺伝子治療の可能性を示している。