涙液産生におけるアクアポリン5の生理的役割の解明

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涙腺での正常な涙液産生には、アクアポリン5(AQP5)の細胞膜への移行および細胞膜上での水透過制御が重要と考え、以下の研究を行った。(1)『シェーグレン症候群モデルマウスにおいて、アクアポリン5の腺房細胞内分布異常を引き起こすC末端結合タンパク質の同定』シェーグレン症候群患者で見られるアクアポリン5(AQP5)の細胞内分布異常が、AQP5C末に結合するタンパク質の質的変化に起因するのではないかと推測し、シェーグレン症候群モデル動物(雄性NOD/Shi Jicマウス(NOD))と正常モデル動物(雄性Jcl/ICRマウス(ICR))を用いて、AQP5C末に結合するタンパク質を比較解析した。結果、AQP5C末端部位と強い親和性を有するタンパク質として、ICRからはprolactin-inducible protein (PIP)、NODからはmajor urinary protein-4 (MUP4)が得られた。このAQP5と結合するタンパク質の違いが、シェーグレン症候群モデルにおけるAQP5細胞内分布異常の原因であると推測した。(2)『涙腺アクアポリン5の水透過制御に関する解析』細胞膜上に移行したAQP5の水透過制御には、さらに別の蛋白が関与すると推測された。このAQP5の水透過制御機構を解明するため、AQP5C末端領域に結合する蛋白に注目し、その制御機構について調べた。結果、AQP5のC末端領域に結合し、水透過を抑制すると推測されるodorant-binding protein-Ia (OBP-Ia)蛋白を新規に見出した。さらにOBP-IaとAQP5の結合は、OBP-IaがcAMP依存的にリン酸化されることで解離することが実験的に示された。以上より、涙腺におけるAQP5の水透過が結合タンパクであるOBP-1aのリン酸化修飾により制御されていることが推測された。