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チロシンキナーゼ基質分子による腫瘍転移・浸潤の制御

酪氨酸激酶底物分子对肿瘤转移和侵袭的调控

基本信息

批准号：
13216108
负责人：
堺隆一
金额：
$ 25.22万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

神経芽腫細胞株で高頻度にチロシンリン酸化を受けているドッキング分子ShcCの機能を知るために、ShcCの野生型及び各種変異体を神経芽細胞腫細胞株に導入し生化学的・生物学的影響を解析した。その結果、ShcCはそのGrb2結合部位を介して下流のPI3K-Akt経路やMAPK経路を制御しているだけでなく、野生型の過剰発現によりヌードマウスの造腫瘍能や足場非依存性増殖能に対し著明な抑制効果を持つことを明らかにした。このようなShcCの腫瘍に対する抑制的な作用はSH2ドメインを欠損したShcCでは見られず、SH2ドメインを介した作用であると考えられた。また浮遊状態での腫瘍細胞のSrcファミリーの活性がShcCの発現により抑制されることから、Srcファミリーの活性制御を介したShcCの新規機能の存在が示唆された。骨肉腫細胞株Hu09の転移性の異なる亜株群を用いて、その転移能に関わるチロシンリン酸化蛋白質の探索を行った。その結果、高転移能を有する細胞群で、細胞接着斑に集積する蛋白質パキシリンの過剰発現及びチロシンリン酸化亢進を見いだした。RNAiによりパキシリン発現を抑制すると高転移性の細胞株の運動能が下がること、SrcファミリーのキナーゼFynとパキシリンを共発現させると低転移性のの細胞株の運動能は相乗的に増加すること、パキシリンのチロシンリン酸化部位の変異体ではこのような作用は見られないことなどから、Fynキナーゼの活性化とそれによるパキシリンのチロシンリン酸化が骨肉腫細胞において協調的に運動能を制御し転移能に関わっていることが明らかになった。

Analysis of the biochemical and biological effects of high frequency gene acidification on neuroblastoma cell lines, wild-type and various variants of ShcC As a result, ShcC has been found to be able to bind to Grb2 and control the downstream PI3K-Akt pathway and MAPK pathway. In addition, wild-type cells have been found to have the ability to select cells and to control field-independent growth. The effect of this method is to reduce the damage caused by SH2. The activity of Src in the floating cells was inhibited by the activity of Src in the floating cells, indicating the existence of the new function of Shc. The study on the migration and differentiation of human osteoma cell line Hu09 was carried out. As a result, high levels of migration and protein accumulation in cell populations and plaques were observed. RNAi gene expression is inhibited, and the kinetic energy of highly migratory cell lines is decreased. RNAi gene expression is inhibited, and the kinetic energy of low migratory cell lines is increased. RNAi gene expression is inhibited, and the kinetic energy of highly migratory cell lines is decreased. RNAi gene expression is inhibited, and the kinetic energy of low migratory cell lines is decreased. RNAi gene expression is inhibited, and the kinetic energy of low migratory cell lines is decreased. RNAi gene expression is inhibited, and the kinetic energy of high migratory cell lines is decreased. RNAi gene expression is inhibited, and the kinetic energy of low migratory cell lines is decreased. RNAi gene expression is decreased, and the kinetic energy of low migratory cell lines is decreased. RNAi gene The activity of Fyn