PKCzetaを標的とした癌細胞浸潤抑制の試み

尝试通过靶向 PKCzeta 来抑制癌细胞侵袭

• 批准号: 14030076
• 负责人: 古川 勝久
• 金额: $ 3.71万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030076/
• 关键词: スーパーオキシド; 癌転移; 細胞運動; PKC; Rho

患者の死因の多くが転移によるものであり,有効な転移制御法の開発は癌研究の大きな目標である.これまで我々は活性酸素の中でも02-がマウス,ヒト癌細胞の浸潤,転移能を高めることを明らかにし報告してきた.一方,低分子量GTP結合蛋白質であるRhoファミリーのRho,Rac,Cdc42は細胞のアクトミオシン骨格を制御し転移,浸潤に促進的に作用していることが明らかとなっている.我々は02-刺激後の癌細胞の形態変化をきっかけとし,02-がPKCzetaを介してRhoファミリーを活性化することを見出した.そこで本研究ではPKCzetaからRhoファミリーへの活性化機序を明らかにすることを目的とし,さらにPKCzetaのdominant negative mutant cDNAを用い,癌の転移,浸潤を抑制する分子標的治療開発の可能性を検討した.02-はPKCzetaを活性化し,活性化したPKCzetaはRhoGDIと結合しこれをリン酸化した.RhoGDIのリン酸化に伴いRhoファミリーのRho,Rac,Cdc42はそれぞれRhoGDIから遊離し活性化された.PKCの阻害剤であるcalphostin C処理,Rhoの阻害剤であるC3酵素処理,あるいはRac1,Cdc42のdominant negative mutant遺伝子導入細胞においてはいずれも02-刺激を行っても細胞運動は亢進しなかった.以上から02-PKCzeta-Rhoファミリー伝達経路が示された.PKCzetaのdominant negative mutant cDNAを遺伝子導入した細胞ではRhoファミリーの活性化は抑制され,02-刺激を行っても細胞運動は亢進しなかった.このことからPKCzetaは癌転移抑制の新たな分子標的と成りえると考えられた.

The causes of death of patients vary greatly, and there are many reasons for the development of cancer research. This is the first time that we've seen this. A low molecular weight GTP binding protein, Rho,Rac, Cdc42, plays an important role in the regulation of cell migration and infiltration. The morphology of cancer cells after 02-stimulation was changed. 02-PKCzeta was activated. This study aims to clarify the activation mechanism of PKCzeta and RhoGDI, and to explore the possibility of therapeutic development of molecular targets for tumor metastasis and invasion inhibition by using PKCzeta's dominant negative mutant cDNA. Cdc42 is free from RhoGDI and activated.PKC inhibitor is treated with calphostin C,Rho inhibitor is treated with C3 enzyme, Rac1, Cdc42 dominant negative mutant gene is introduced into cells. PKCzeta's dominant negative mutant cDNA was introduced into the cells and Rho's activation was inhibited by 02-stimulation. PKCzeta is a new molecular target for cancer migration inhibition.