熱ショック蛋白質を用いた癌免疫療法の臨床応用

热休克蛋白癌症免疫治疗的临床应用

基本信息

批准号：
14030074
负责人：
田村保明
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

軟部悪性腫瘍においては未だ有効な腫瘍抗原ペプチドの同定がなされておらず、治療の主体は外科的手術や化学療法である。しかしこれらの腫瘍の問題点は高い再発率である。腫瘍抗原を標的にした免疫療法はminimal residual disease (MRD)に対して最も効果的であると考えられ、これらの悪性腫瘍の再発、転移を初期の段階から抑制できるというこれまでにない治療法となり得る。最近我々は滑膜肉腫に見られる染色体転座(X;18)部位由来SYT-SSXペプチドがHLA-A24に提示される腫瘍抗原であることを報告した。本年の本領域の研究助成において我々は、この滑膜肉腫に特異的に発現しているSYT-SSXキメラ遺伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドをモデルペプチドとして、熱ショック蛋白質(HSP)をHLA-A24トランスジェニックマウスに免疫することにより、CTLの効率的な誘導法について検討してきた。まず我々はin vitroにおいて,、このSYT-SSX由来ペプチドとrecombinant HSP70,HSP90との複合体(HSP-peptide complex)を高いaffinityを持って作成する事が可能であることを示した。さらにHLA-A24陽性患者腫瘍からHSP70,gp96を精製することが可能であることを確認した。これらのHSP-peptide complexをHLA-A24トランスジェニックマウスに免疫することにより、ペプチド特異的CTLの誘導できるこを示した。しかしその細胞傷害活性はそれほど高いものではないこともわかってきた。また我々は、免疫されたHSP70-ペプチド複合体は抗原提示細胞である樹状細胞に取り込まれ、これに結合している抗原ペプチドはMHC class Iと会合し細胞表面上に発現されることを報告してきた。そこで、今後は強力な抗原提示細胞である樹状細胞にあらかじめ腫瘍由来のHSP70あるいはin vitroで既知の腫瘍抗原ペプチドを結合させたHSP70をパルスしたものをHLA-A24トランスジェニックマウスに免疫することにより、更に強力なCTLを誘導できる可能性について研究を進めたいと考えている。効率良く、かつ活性の高いCTLを誘導可能であれば、実際の臨床応用も可能となり、癌治療における貢献度は大変大きいものと考えられる。

在软组织恶性肿瘤中尚未鉴定出有效的肿瘤抗原肽，主要治疗方法是手术手术和化学疗法。但是，这些肿瘤的问题是高复发率。靶向肿瘤抗原的免疫疗法被认为是最小残留疾病（MRD）最有效的，并且可以是一种前所未有的治疗方法，可以抑制这些恶性肿瘤的复发和转移。最近，我们报道说，在滑膜肉瘤中发现的染色体易位（X; 18）位点衍生的SYT-SSX肽是肿瘤抗原，呈现给HLA-A24。在今年对该领域的研究赠款中，我们研究了一种有效的方法来诱导CTL，该方法通过用Syt-SSX嵌合基因产物衍生的肿瘤抗原肽免疫HLA-A24转基因小鼠，该基因产物是特异性地在滑膜肉瘤中表达的，作为模型肽。首先，我们已经表明，在体外，可以用具有高亲和力的重组HSP70和HSP90创建该SYT-SSX衍生的肽的复合物。此外，还可以从HLA-A24阳性患者的肿瘤中纯化HSP70和GP96。这些HSP肽复合物对HLA-A24转基因小鼠的免疫接种表明，可以诱导肽特异性的CTL。但是，还发现其细胞毒性活性不是很高。我们还报道说，免疫的HSP70肽复合物被树突状细胞，抗原呈递细胞吸收，并且与它们结合的抗原肽与MHC I类结合，并在细胞表面表达。因此，我们想继续研究HLA-A24转基因小鼠可以通过脉冲的树突状细胞免疫的可能性，脉冲的树突状细胞具有强大的抗原呈现的细胞，其先前由肿瘤衍生的HSP70或HSP70脉冲，该细胞与肿瘤抗原抗原抗原抗原pepters所知，更典型地构成了肿瘤抗原，更典型地构成了肿瘤。如果CTL具有有效诱导且高度活跃，则可以用于实际的临床应用中，并且认为癌症治疗的贡献非常大。