薬物代謝酵素の遺伝子変異多型と抗がん剤の薬理反応強度との相関解析

药物代谢酶基因突变多态性与抗癌药物药理反应强度的相关性分析

• 批准号: 14030083
• 负责人: 谷川原 祐介
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030083/
• 关键词: 薬物代謝酵素; ドセタキセル; TS-1; CYP3A5; 遺伝子診断; TaqMan PCR法; population PK; PD解析; 下痢

抗がん剤の治療効果や副作用発現には顕著な個人差が認められ、その原因として種々の病態生理学的変動とともに、抗がん剤の解毒代謝を担う酵素の遺伝多型が挙げられる。その結果として、薬物血中濃度が患者間で大きく変動し、薬剤反応性の個人差を引き起こすものと考えられる。そこで本研究では、薬物代謝酵素の遺伝多型と薬物血中濃度を患者毎にモニタリングし、薬理反応強度(副作用および抗腫瘍効果)の個人差を引き起こす要因の解明を進め、よって抗がん剤の個別化投与に応用しうるシステムの開発を目的とする。抗がん剤代謝に関わる薬物代謝酵素CYP3A分子種のうち、遺伝子変異多型の影響が示唆されているCYP3A5を対象として、一塩基変異多型(SNP)の迅速遺伝子診断法を開発した。対立遺伝子特異的増幅法と蛍光プローブ法を組み合わせたTaqMan PCR法に基づいた本法の信頼性は、シークエンス解析によって確認され、日本人95名のアレル頻度分析結果はCYP3A5^*3が0.47であったが、CYP3A5^*6は検出されなかった。抗がん剤TS-1による薬理反応強度の個人差を研究する目的で、TS-1投与後の薬物体内動態と薬効・毒性発現を、Population PK/PD解析手法に基づき解析した。国内で実施された臨床試験の患者97症例に加えて、欧米で実施された臨床試験62症例のデータを解析対象とした。その結果、TS-1の副作用のうち、下痢についてGrade 2以上の症例は、日本人では3症例(3%)のみであったのに対し、欧米人では22症例(35%)と顕著に多かった。ロジステイック解析の結果、民族差、性差、用量が重篤な下痢発現のリスク・ファクターとして挙げられた。すなわち、欧米白人は日本人に比べ、また女性は男性よりも、5-FUによる下痢発現の感受性が高いことが示された。

Anti が ん tonic unseen fruit や の treatment side effects 発 now に は 顕 the な individual difference が recognize め ら れ, そ の reason と し て kind 々 の pathological physiology - move と と も に, resisting が ん tonic の を bear う detoxification metabolism enzyme の heritage 伝 polymorphism が 挙 げ ら れ る. そ の results と し て, 薬 blood levels between patients with が で big き く - し, 薬 tonic against 応 sexual の individual difference を lead き こ す も の と exam え ら れ る. そ こ で this study で は, 薬 traces of metabolic enzyme の 伝 polymorphism と 薬 を patients in their content in the blood concentration に モ ニ タ リ ン グ し, 薬 anti 応 intensity (side effects お よ び resistance swollen sores unseen fruit) の individual difference を lead き up こ の す will interpret を め, よ っ て resistance が ん tonic の cast with individualized に 応 with し う る シ ス テ ム の open 発 を purpose と す る. Resistance が ん tonic metabolic に masato わ る 薬 content metabolic enzyme molecular of CYP3A の う ち, heritage 伝 sub - different polymorphism の influence が in stopping さ れ て い る CYP3A5 を like と seaborne し て, a salt base - different polymorphism (SNP) の son quickly but 伝 diagnostics を open 発 し た. The specific amplitude-increasing method と蛍 light プロ ブ ブ method を group み combined with わせたTaqMan for the existing 伝 PCR method に base づ い た 頼 は, this law の letter シ ー ク エ ン ス parsing に よ っ て confirm さ れ, Japanese 95 の ア レ ル frequency analysis results は CYP3A5 ^ * 3 が 0.47 で あ っ た が, CYP3A5 ^ * 6 は 検 out さ れ な か っ た. Anti が ん tonic TS - 1 に よ る 薬 の individual difference principle against 応 strength を research す る purpose で, TS - 1 vote and after の 薬 objects in dynamic と 薬 unseen, toxic 発 を now, Population PK/PD parsing technique に づ き parsing し た. Domestic で be applied さ れ た clinical test 97 disease patients with の に plus え て, omega で be applied さ れ た clinical test of 62 cases の デ ー タ を parsing like と seaborne し た. の そ の results, TS - 1 side effects の う ち, diarrheal に つ い て above Grade 2 cases の は, Japanese で は 3 cases (3%) の み で あ っ た の に し seaborne, omega で は 22 cases (35%) と 顕 に more か っ た. Analytical の ロ ジ ス テ イ ッ ク results, national difference, dosage and the heavy が Benedict な diarrheal 発 is の リ ス ク · フ ァ ク タ ー と し て 挙 げ ら れ た. す な わ ち, omega is white は に べ, Japanese ま た female は male よ り も, 5 - FU に よ る diarrheal 発 is の sensitivity high が い こ と が shown さ れ た.

项目成果

T.Sakaeda, et al.: "Simvastatin and lovastatin, but not pravastatin, interact with MDR1"J. Pharm. Pharmacol.. 54. 419-423 (2002)

T.Sakaeda 等人：“辛伐他汀和洛伐他汀，但普伐他汀不与 MDR1 相互作用”J.

K. Takara, et al.: "Interaction of digoxin with antihypertensive drugs via MDR1"Life Sciences. 70. 1491-1500 (2002)

K. Takara 等人：“地高辛与抗高血压药物通过 MDR1 的相互作用”生命科学。

Y.Tanigawara, et al.: "N-acetyltransferase2 genotype-related sulfapyridine acetylation and its adverse events"Biol. Pharm. Bull.. 25. 1058-1062 (2002)

Y.Tanikawara, et al.：“N-乙酰转移酶2基因型相关的磺胺吡啶乙酰化及其不良事件”Biol。

K.Takara, et al.: "Effects of 12 Ca2+ antagonists on multidrug resistance, MDR1-mediated transport and MDR1 mRNA expression"Eur.J.Pharm.Sci.. 16. 159-165 (2002)

K.Takara 等人：“12 种 Ca2 拮抗剂对多药耐药性、MDR1 介导的转运和 MDR1 mRNA 表达的影响”Eur.J.Pharm.Sci.. 16. 159-165 (2002)

M.Kakumoto, et al.: "MDR1-mediated interaction of digoxin with antiarrhythmic or antianginal drugs"Biol.Pharm.Bull.. 25. 1604-1607 (2002)

M.Kakumoto 等：“MDR1 介导的地高辛与抗心律失常或抗心绞痛药物的相互作用”Biol.Pharm.Bull.. 25. 1604-1607 (2002)