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薬物代謝酵素の遺伝子変異多型と抗がん剤の薬理反応強度との相関解析

药物代谢酶基因突变多态性与抗癌药物药理反应强度的相关性分析

基本信息

批准号：
14030083
负责人：
谷川原祐介
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030083/
关键词：
薬物代謝酵素ドセタキセル TS-1 CYP3A5 遺伝子診断 TaqMan PCR法 population PK PD解析下痢

项目摘要

抗がん剤の治療効果や副作用発現には顕著な個人差が認められ、その原因として種々の病態生理学的変動とともに、抗がん剤の解毒代謝を担う酵素の遺伝多型が挙げられる。その結果として、薬物血中濃度が患者間で大きく変動し、薬剤反応性の個人差を引き起こすものと考えられる。そこで本研究では、薬物代謝酵素の遺伝多型と薬物血中濃度を患者毎にモニタリングし、薬理反応強度(副作用および抗腫瘍効果)の個人差を引き起こす要因の解明を進め、よって抗がん剤の個別化投与に応用しうるシステムの開発を目的とする。抗がん剤代謝に関わる薬物代謝酵素CYP3A分子種のうち、遺伝子変異多型の影響が示唆されているCYP3A5を対象として、一塩基変異多型(SNP)の迅速遺伝子診断法を開発した。対立遺伝子特異的増幅法と蛍光プローブ法を組み合わせたTaqMan PCR法に基づいた本法の信頼性は、シークエンス解析によって確認され、日本人95名のアレル頻度分析結果はCYP3A5^*3が0.47であったが、CYP3A5^*6は検出されなかった。抗がん剤TS-1による薬理反応強度の個人差を研究する目的で、TS-1投与後の薬物体内動態と薬効・毒性発現を、Population PK/PD解析手法に基づき解析した。国内で実施された臨床試験の患者97症例に加えて、欧米で実施された臨床試験62症例のデータを解析対象とした。その結果、TS-1の副作用のうち、下痢についてGrade 2以上の症例は、日本人では3症例(3%)のみであったのに対し、欧米人では22症例(35%)と顕著に多かった。ロジステイック解析の結果、民族差、性差、用量が重篤な下痢発現のリスク・ファクターとして挙げられた。すなわち、欧米白人は日本人に比べ、また女性は男性よりも、5-FUによる下痢発現の感受性が高いことが示された。

The effects of anti-drug therapy and the development of side effects are related to individual differences, causes, changes in pathological physiology, detoxification of anti-drug, and enzyme polymorphism. The results showed that the blood concentration of the drug varied greatly between patients, and the adverse effects of the drug varied among individuals. This study aims to investigate the effects of different types of enzymes involved in metabolism, individual differences in the intensity of drug reactions (side effects and anti-inflammatory effects), and the development of individual drug administration and drug therapy. Development of a rapid genetic diagnostic method for CYP3A5-related SNPs to demonstrate the effects of CYP3A5 molecular species and gene polymorphisms on drug metabolism. The frequency analysis results of CYP3A5^*3 and CYP3A5^*6 in 95 Japanese individuals were confirmed by TaqMan PCR method. Objective: To study the individual difference of anti-TS-1 molecular reaction intensity, in vivo dynamics and toxicity development after TS-1 administration, and to analyze the basis of Population PK/PD analysis. 97 cases of clinical trial in China were analyzed. 62 cases of clinical trial were analyzed. Results: TS-1 had side effects, diarrhea, Grade 2 and above, Japanese had 3 cases (3%), and Europeans had 22 cases (35%). The results of the analysis of the number of people, ethnic differences, differences in the amount of drugs used, and the number of drugs used, are different. The sensitivity of 5-FU to diarrhea is higher than that of Japanese and female.