がんのメタボローム解析に基づく抗がん剤反応性予測の新戦略

基于癌症代谢组分析的抗癌药物反应预测新策略

• 批准号: 20014025
• 负责人: 谷川原 祐介
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20014025/
• 关键词: メタボローム; CE-TOFMS; イリノテカン; SN-38; 薬剤反応性; バイオマーカー; 個人差; 個別化医療; 5-FU; 核酸代謝

【研究目的】塩酸イリノテカン(CPT-11)は固形癌に対し有効な抗がん剤であるが、その抗腫瘍効果を予測しうる有用なバイオマーカーは未だ存在しない。本研究におけるメタボローム解析は細胞内代謝物の総体を網羅的に解析する手法であり、抗がん剤に対する反応と相関して変動する細胞内低分子化合物を見出すことを目的とした。【研究計画】CPT-11の活性代謝物SN-38に対する感受性の異なる8種類のヒト大腸癌細胞を用い、薬剤曝露前あるいはSN-38曝露後の癌細胞の代謝応答を測定した。細胞内代謝物はキャピラリー電気泳動-飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)にて一斉分析した。【得られた結果】SN-38曝露後の細胞内ピリミジンヌクレオチド代謝の変化に着目したところ、DNA合成の基質となる細胞内dTTP、dCTPレベルの増加が確認された。一方で、RNA合成の基質となるUTP、CTPの細胞内レベルに明確な変動は認められなかった。また、SN-38曝露により細胞間で異なる変動を示す代謝物を探索し、高感受性細胞で細胞内レベルが高値となる代謝物としてLactate、Glycerol 3-phosphate、Asparagine、低感受性細胞で細胞内レベルが高値となる代謝物としてAspartateを見出した。さらに、細胞内γ-aminobutyric acidレベルとSN-38感受性(IC50)との間に高い相関が認められた。【結論】CE-TOFMSを用いたメタボローム解析によりSN-38曝露による核酸代謝の変化及びSN-38感受性の異なる細胞間の代謝応答の違いを見出した。この代謝応答の違いは、SN-38に対する感受性の差異を反映した可能性があり、抗がん剤反応性を予測する新たなバイオマーカーとしてさらなる研究を展開する予定である。

[Objective] CPT-11 is useful for predicting the effects of tumor resistance on solid cancer. The aim of this study is to analyze the intracellular low molecular weight compounds in vivo. [Research Project] Eight types of colorectal cancer cells with different sensitivities to SN-38, the active metabolite of CPT-11, were used to determine the metabolic responses of cancer cells before and after drug exposure. Intracellular metabolites were analyzed by electrokinetic time-of-flight mass spectrometry (CE-TOFMS). The increase of intracellular dTTP and dCTP after SN-38 exposure was confirmed. A side, RNA synthesis matrix, UTP, CTP and intracellular changes, clear changes in the recognition of Metabolite discovery for SN-38 exposure, intracellular variability in highly susceptible cells, intracellular variability in highly susceptible cells, and intracellular variability in highly susceptible cells. Metabolite discovery for Lactate, Glycerol 3-phosphate, aspartate, and low susceptible cells. The sensitivity of SN-38 to γ-aminobutyric acid (γ-aminobutyric acid) in cells was higher than that in cells. [Conclusion] CE-TOFMS can be used to analyze the changes of nucleic acid metabolism and the differences of SN-38 sensitivity among cells. The study was carried out on the possibility and resistance of the metabolic response to SN-38.

项目成果

オキサリプラチン/5-FU併用に対する大腸がん細胞応答のプロテオーム・メタボローム解析

结直肠癌细胞对奥沙利铂/5-FU 组合反应的蛋白质组学和代谢组学分析

• 发表时间: 2010
• 作者: Harao;M.;et.al.;原尾美智子;今井克憲;井上光弘;Noriko Shimasaki;Naoki Honda;鈴木哲也;生駒祐介
• 通讯作者: 生駒祐介

ヒト大腸癌細胞におけるSN-38曝露後のメタボローム変動

人类结肠癌细胞暴露 SN-38 后代谢组的变化

• 发表时间: 2009
• 作者: Harao;M.;et.al.;原尾美智子;今井克憲;井上光弘;Noriko Shimasaki;Naoki Honda;鈴木哲也;生駒祐介;入江秀大;Yusuke Tanigawara;谷川原祐介;西牟田章戸;西牟田章戸;鈴木哲也
• 通讯作者: 鈴木哲也

抗がん剤反応性のメタボローム解析

抗癌药物反应性的代谢组分析

• 发表时间: 2008
• 作者: Takeuchi K;Choi YL;Togashi Y;et al.;西牟田章戸
• 通讯作者: 西牟田章戸

UGT1A1遺伝子多型と血清ビリルビン値の関連および婦人科イリノテカン療法副作用への関与に関する検討

UGT1A1基因多态性与血清胆红素水平的关系及其与妇科伊立替康治疗副作用的关系研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 平沢晃、赤羽智子;他10名
• 通讯作者: 他10名

CE-TOFMSによるら-FU曝露後メタボローム変動の細胞間比較

通过 CE-TOFMS 对暴露于 ra-FU 后的代谢组变化进行细胞间比较

• 发表时间: 2009
• 作者: J-H.Kang;et al;西牟田章戸
• 通讯作者: 西牟田章戸