CYP2C9とVII因子の遺伝子診断に基づく抗凝固薬物療法の個別化

基于CYP2C9和VII因子基因诊断的个体化抗凝药物治疗

• 批准号: 13204078
• 负责人: 谷川原 祐介
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204078/
• 关键词: ワルファリン; CYP2C9; CYP2C9*3; 凝固系第VII因子; TaqMan PCR法; 遺伝子診断; 薬剤反応性

抗凝固薬ワルファリンの至適用量は約20倍の個人差があり、出血等の重篤な副作用を発現する恐れがあるため、その用量設定はきわめて難しい。この背景として、ワルファリンの主代謝酵素はチトクロムP450のCYP2C9であるが、遺伝的に低活性型を保有する患者において薬理活性体S-ワルファリンの代謝が低下することや、血液凝固系第VII因子の遺伝多型が関与すると考えられる。本研究では、CYP2C9と凝固系第VII因子をワルファリンの薬剤反応性を規定しうる候補遺伝子として注目し、治療効果・副作用発現との関係を多変量解析する。まず、ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針に則り、研究実施計画書、遺伝子診断のための説明・同意文書の改訂を行い、院内倫理審査委員会の承認を得た。ワルファリン服用患者に対して順次インフォームド・コンセントを取得し、遺伝子診断用の血液検体の収集を開始した。併せて、TaqMan PCR法を用いたCYP2C9および凝固系第VII因子の遺伝子診断法を確立した。一方、慶應義塾大学病院における年間ワルファリン処方動向を調査した結果、1日維持用量は0.5mgから11mgまで広範囲に分布し、1日用量1.5mg以下の低投与量群は14.2%(753症例中107症例)を占めた。収集された検体のうち、特にワルファリン低投与量症例を中心に遺伝子解析ならびに生化学検査データの解析を実施した。その解析過程において、例えば、低用量投与を受けている症例の中には、遺伝子変異は有しないが高度に腎機能が低下しているなど、遺伝子型による影響を抽出する上で、病態生理学的要因も同時に考慮すべきことが示された。

Anti coagulation 薬 ワ ル フ ァ リ ン の は about 20 times as much to apply の individual difference が あ り, bleeding の Benedict な side-effects を 発 now す る fear れ が あ る た め, そ の dosage set は き わ め て difficult し い. こ の background と し て, ワ ル フ ァ リ ン の main metabolic enzyme は チ ト ク ロ ム P450 の CYP2C9 で あ る が type, but 伝 に low activity を retain す る patients に お い て 薬 manage active body S - ワ ル フ ァ リ ン の low metabolic が す る こ と や, blood coagulation factor VII の heritage 伝 polymorphism が masato and す る と exam え ら れ る. This study で は, CYP2C9 と solidification is the first factor VII を ワ ル フ ァ リ ン の 薬 tonic stipulated 応 sex を し う る alternate heritage 伝 son と し て attention し could promote behavior fruit, side effects, treatment 発 now と の masato is を many variations parsing す る. ま ず, ヒ ト ゲ ノ ム, heritage 伝 son analytical study に masato す る be applied ethics pointer に り, study plan, but 伝 diagnosis の た め の instructions, consent の re-edit を い, hospital ethical review committee の admitted を た. ワ ル フ ァ リ ン taking patients に し seaborne て progressive イ ン フ ォ ー ム ド · コ ン セ ン ト を obtain し の 検 body blood, but 伝 diagnosis の 収 set を began し た. And せて, the TaqMan PCR method を, and the <s:1> たCYP2C9および coagulation system factor VII 伝 genetic diagnosis method を were used to establish the た. Party, keio university hospital に お け る years ワ ル フ ァ リ ン 処 party trend を survey し た results, the dosage of 1, maintain は 0.5 mg か ら 11 mg ま で hiroo van 囲 に し distribution, dosage of 1, 1.5 mg group は の low cast and quantity below 14.2% (753 cases, 107 cases) accounts for を め た. 収 set さ れ た 検 body の う ち, に ワ ル フ ァ リ ン low cast and cases を center に heritage 伝 son parsing な ら び に biochemistry 検 check デ ー タ の parsing を be applied し た. そ の parsing に お い て, example え ば, low dosage of cast and を け て い る cases in の に は, heritage 伝 son - different は し な い が low height に renal function が し て い る な ど type, but 伝 に よ る influence を spare す る で, pathological physiology in も に consider す べ き こ と が shown さ れ た.

项目成果

T.Kita, et al.: "N-Acetyltransferase2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients"Biol.Pharm.Bull. 24(5). 544-549 (2001)

T.Kita 等人：“N-乙酰转移酶 2 基因型与日本结核病患者中异烟肼乙酰化相关”Biol.Pharm.Bull。

H.Minami, et al.: "Phase I Study of Intravenous PSC-833 and Doxorubicin : Reversal of Multidrug Resistance"Jpn.J.Cancer Res.. 92. 220-230 (2001)

H.Minami等人：“静脉内PSC-833和阿霉素的I期研究：多药耐药性的逆转”Jpn.J.Cancer Res..92.220-230(2001)

谷川原祐介: "薬物代謝酵素・薬物受容体の遺伝多型と薬剤反応性の個人差"医学のあゆみ. 197. 9-16 (2001)

Yusuke Tanikawahara：“药物代谢酶和药物受体的遗传多态性以及药物反应性的个体差异”《医学史》197. 9-16 (2001)。

T.Sakai, et al.: "CYP2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects"Pharm.Res.. 18(6). 721-727 (2001)

T.Sakai等人：“健康受试者中三种质子泵抑制剂的CYP2C19基因型和药代动力学”Pharm.Res.. 18(6)。

T.Kita, et al.: "CYP2C19 genotype related effect of omeprazole on intragastric pH and antimicrobial stability"Pharm.Res.. 18(5). 615-621 (2001)

T.Kita 等人：“奥美拉唑对胃内 pH 值和抗菌稳定性的 CYP2C19 基因型相关影响”Pharm.Res.. 18(5)。