权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

薬物代謝酵素の遺伝子変異多型と抗がん剤の薬理反応強度との相関解析

药物代谢酶基因突变多态性与抗癌药物药理反应强度的相关性分析

基本信息

批准号：
13218118
负责人：
谷川原祐介
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218118/
关键词：
遺伝子癌薬剤反応性薬物動態 CYP3A5 Population Pharmacokinetics TS-1

项目摘要

本研究では、個々の患者に対する抗がん剤の至適投与量を判断する因子して、CYP3A5遺伝多型の重要性に着目し、多数の患者検体を迅速に判定可能な新しいCYP3A5遺伝子多型診断法をTaqMan PCR法に基づいて開発した。一方、本邦で開発された抗がん剤TS-1による薬理反応強度の個人差を研究するために、癌患者にTS-1を投与後の薬物体内動態を解析し、患者間個人差を引き起こす要因と薬効・毒性を予測しうる因子について、Population Pharmacokinetics解析法に基づいた解明を目指した。併せて、日本人と欧米白人の薬物動態・薬効毒性を比較し、民族差や海外臨床データの外挿可能性についても検討した。代表的な薬物代謝酵素CYP3A分子種のうち、遺伝子変異多型の影響が示唆されているCYP3A5を対象として、一塩基変異多型の迅速遺伝子診断法を開発した。対立遺伝子特異的増幅法と蛍光プローブ法を組み合わせたTaqMan PCR法に基づいた本法の信頼性は、シークエンス解析によって確認され、日本人95名のアレル頻度分析結果はCYP3A5^*3が0.47、CYP3A5^*6は検出されなかった。一方、抗がん剤TS-1による薬理反応強度の個人差を研究する一環として、TS-1投与後の薬物体内動態と薬効・毒性規定因子を、Population Pharmacokinetics解析手法に基づき解析した。その結果、活性体5-FUの消失速度は、経時的に推移する血中gimeracil濃度の関数となるため、遺伝的なdihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)欠損とは薬物動態・毒性発現が異なりうること、また、腎障害時には血中濃度が高く遷延することによりDPD阻害が持続し、5-FUによる副作用出現頻度が高くなるという機序が本研究から解明できた。

In this study, we determined the appropriate dosage of anti-antibiotics and the severity of CYP3A5 polymorphism in individual patients. It is important to identify the patient's body quickly, and it is possible to identify the majority of patients quickly using a new diagnostic method for CYP3A5 genetic polymorphism, TaqMan. The PCR method is very easy to use. On the one hand, this country's research on individual differences in reaction intensity of TS-1, which is an anti-cancer drug, and on cancer patients' TS-1 after administration Analyzing the internal dynamics of the drug, causing individual differences among patients, predicting the effect and toxicity of the drug, predicting factors, and populating Pharmacokinetics analytical method is based on the explanation of the method. Comparison of drug dynamics, efficacy and toxicity between Japanese and American and white people, and the possibility of extrapolation into overseas clinical trials based on ethnic differences. The representative chemical metabolizing enzyme CYP3A molecular species, the influence of the heteropolytype of CYP3A, and theているCYP3A5を対 resembles として, and a rapid genetic diagnosis method for allopolytypes of CYP3A5 を开発した. TaqMan The PCR method is based on the principle of the method and the nature of the method, the analysis of the PCR method is confirmed, and the number of Japanese people is 95 The results of frequency analysis were found to be 0.47 for CYP3A5^*3 and 0.47 for CYP3A5^*6. On the one hand, research on individual differences in anti-TS-1 anti-reaction strength, one-ring TS-1, intrabody dynamics after TS-1 administration, efficacy and toxicity regulation factors, and Population Pharmacokinetics analysis method is based on the analysis method. The result, the disappearance rate of the active substance 5-FU, the change in time, the gimeracil concentration in the blood, the number of changes, and the remaining dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) is not the same as the chemical dynamics and toxic effects of dehydrogenase (DPD), and the concentration in the blood is high in the case of renal impairment. The reason why DPD is blocked and the frequency of side effects of 5-FU is high is because of the high frequency of side effects. This study explains why.