NQO1遺伝子の点変異とヒト舌発がん

NQO1基因点突变与人类舌癌发生

• 批准号: 14031219
• 负责人: 田沼 順一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14031219/
• 关键词: ラット; 4NQO; QTL; Tscc; NQO1

我々は7系統のラットを用いて4NQO誘発による舌癌発生実験から、Dark-Agouti(DA)ラットは極めて感受性が高く、一方Wistar/Furth(WF)ラットは低感受性であることがわかった(Jap J Cancer Res,1992,1996)。この舌癌モデルを用いたQTL解析より舌癌感受性を示す遺伝子座Tscc1-5(Tongue Squamous cell carcinoma)をマップすることができた(Cancer Res,1998,Jap J Cancer Res,2001)。これらQTL解析領域のLOH解析より高頻度のLOHを見出し、Ha-rasの変異は舌癌の大きさと相関することが示唆できた(Int J.Cancer,2002)またTscc1の候補遺伝子であるNQO1遺伝子のDAラットとWFラットのシークエンスを行った結果、Promotor領域にSNPsを見出している(J Nat1 Cancer I投稿中)。そこで今回、4NQOを4HAQOへ還元する酵素NQO1(Quinone Oxireductase)をコードするNQO1遺伝子の多型性を解析し、ヒト口腔扁平上皮癌感受性との関連に関して検討した。埼玉県立がんセンターとの共同実験により口腔扁平上皮癌患者105例(男54例,女51例:平均年齢59歳),健常者102例(男53例,女49例:平均年齢60歳)の末梢血白血球或いは組織よりDNAを抽出して、NQO1遺伝子に関してダイレクトシークエンス法により、我々はコドン609における点変異(C→T)を見出した。そこでさらにその点変異を含むように設計したPCR-RFLP法を用いて、制限酵素HinfIで処理した。したがって我々は容易に多型性を調べることができるようになったので全検体の検索を行った。その結果、遺伝子多型には野生型(wt/wt)、ヘテロ変異型(wt/vt)およびホモ変異型(vt/vt)が存在し、癌患者の比は42:49:14、健常者は49:42:1であった。よって酵素活性が完全に欠落した(vt/vt)では癌患者の頻度が明らかに高く、(wt/wt)や(wt/vt)に比べて有意であった(P=0.0013,カイ2乗16.3)。以上の結果より、NQO1遺伝子における変異は口腔扁平上皮細胞癌の発症に強く関連していることが考えられた。このことは癌発症のリスクを認識する上で重要であり、この研究に関する論文がOral Med Patholに受理された。今後は、がん患者の症例数を多くし、また舌がんと喫煙との関係が示唆されているのでさらに本研究においてもNQO1点変異の有無の検索ならびに喫煙歴との関連性を検討する予定である。

4NQO induction of tongue cancer development, Dark-Agouti(DA) induction, high susceptibility, and Furth(WF) induction, low susceptibility (Jap J Cancer Res,1992,1996). QTL analysis for tongue cancer susceptibility at Tsc1 -5(Tongue Squamous cell carcinoma) loci (Cancer Res,1998,Jap J Cancer Res,2001). LOH analysis in QTL analysis domain, high frequency LOH detection, Ha-ras variation, large frequency correlation in tongue cancer (Int J. Cancer, 2002), candidate gene of Tscc1, NQO1 gene, DA variation, SNPs detection in promoter domain (J Nat1 Cancer I submission). The polymorphism of NQO1 gene was analyzed by the enzyme NQO1 (Quinone Oxidase), and the relationship between susceptibility to oral squamous cell carcinoma and NQO1 gene was studied. DNA was extracted from peripheral blood leukocytes or tissues of 105 patients (54 males, 51 females, mean age 59 years) with oral squamous cell carcinoma (OSCC) and 102 healthy patients (53 males, 49 females, mean age 60 years). The PCR-RFLP method was used to control the enzyme HinfI. It is easy to adjust the polymorphism of the system. The results, genetic polymorphism, wild type (wt/wt), heterotypic (wt/vt), heterotypic (vt/vt), cancer patient ratio, 42:49:14, normal 49:42:1. The frequency of cancer patients was significantly higher (wt/wt) than that of intentional cancer patients (P=0.0013, 2 16.3). The results showed that NQO1 gene expression was strongly associated with the development of oral squamous cell carcinoma. This is an important issue for understanding cancer development and research. In the future, the number of patients and the relationship between smoking and smoking will be discussed.

项目成果

Hirano Masato: "Polymorphism of NQO1 (C609T) in Relation to Susceptibility to Oral Squamous Cell Carcinoma"Oral Medicine & Pathology. (2003)

平野正人：“NQO1（C609T）多态性与口腔鳞状细胞癌易感性的关系”口腔医学

Jun-ichi Tanuma: "Carcinogenesis modifier loci in the rat tongue are subject to frequent loss of heterozygosity"International Journal of Cancer. 102. 638-642 (2002)

Jun-ichi Tanuma：“大鼠舌头中的致癌修饰基因座经常发生杂合性丢失”国际癌症杂志。