小胞体ストレス時の翻訳調節機構と小胞体膜タンパク質Herpの機能に関する研究

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小胞体内腔に構造不全タンパク質が過剰に蓄積すると、小胞体ストレス応答と呼ばれる細胞内システムが活性化する。この細胞機能に関して、近年、急速に理解が深まってきたが、まだ多くの疑問点が残されている。そこで本研究では、小胞体ストレス時の翻訳調節機構、および小胞体膜タンパク質Herpの機能解明をめざした。【小胞体ストレス応答性タンパク質の探索】小胞体ストレスによって転写誘導される遺伝子は、これまで数多く同定されてきた。しかし、小胞体ストレス時には翻訳反応が全般的に強く抑制されるため、転写誘導された多くの遺伝子も、タンパク質レベルで増量するまでにタイムラグが生じる。唯一の例外として、転写因子ATF4は翻訳レベルで発現促進が観察されている。そこで、小胞体ストレス時に翻訳促進されるタンパク質の特定を試みた。細胞から抽出したRNAを比重差で分画し、DNAマイクロアレイで解析した。その結果、ATF4以外にも3種のタンパク質が翻訳促進される可能性が示された。今後、これらを材料にして、翻訳促進機構の解明に結びつけたい。【Herpの機能解明】Herpは、小胞体ストレス時に著しく誘導される機能未知タンパク質で、その生理的役割の解明が期待されている。本研究において、Herpがプレセニリンのγセクレターゼ活性を促進することを見出した。さらに、Herp遺伝子欠失マウスの作成に成功し、Herpが生存不可欠でないことを明らかにした。今後、このマウスの解析を通じ、Herp機能の本質を解明したい。