子宮内膜細胞の増殖と機能発現に及ぼす内分泌撹乱物質の毒性作用

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1.Estradiol-17β(E2)及び内分泌攪乱物質によるインスリン様成長因子I(IGF-I)mRNA発現への影響マウス子宮内膜間質細胞の初代培養系において,E2,diethylstilbestrol(DES),4-hydroxytamoxifen(4OH-tamoxifen),bisphenol A,LY294002,genistein(すべて10^<-9>M)による24時間の処理を行い,IGF-I mRNAの発現量を調べた.E2,genistein及びLY294002処理により対照群に比較してIGF-I mRNA量は増加したが,その他の処理においては,IGF-I mRNA量に有意な差は認められなかった.2.E2およびIGF-I処理によるDNA合成への影響マウス子宮内膜間質細胞をE2(10^<-9>M)およびIGF-I(10^<-9>M)により処理し,DNA合成を測定した.E2処理では36時間後に,IGF-I処理では16時間後にDNA合成の有意な増加が認められた.このことからE2並びにIGF-Iは間質細胞の増殖に関与することが示唆される.3.IGF-IによるDNA合成促進効果に対するgenistein,LY294002及びPD98059の影響マウス子宮内膜間質細胞の初代培養系においてIGF-I処理によるDNA合成の増加は,genistein,LY294002及びPD98059処理(全て10^<-7>M)により抑制された.E2,およびgenisteinによりIGF-I mRNAの発現が高まった.genisteinはtyrosine kinaseの抑制剤であり,LY294002はphosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)の抑制剤であり,またPD98059はMAPKinaseの抑制剤である.従って,IGF-Iによる間質細胞のDNA合成の促進には,tyrosine kinaseを介する成長因子・サイトカイン受容体を介する転写制御系や,PI3KならびにMAPKinaseの関与するシグナル伝達系が関わることが示唆される.Phytoestrogenであるといわれるgenisteinは,子宮内膜において,IGF-I mRNAの発現を高めること並びに,子宮内膜間質細胞のDNA合成を抑制することが分かった.genisteinは,子宮内膜間質細胞において,発情ホルモン受容体ならびにIGF-I受容体に作用して,細胞増殖や細胞機能の発現に影響を与える可能性が示唆された.