内分泌撹乱物質の人体汚染と腸肝循環および皮脂による代謝メカニズム

皮脂对人体内分泌干扰物、肠肝循环和代谢机制的污染

• 批准号: 14042261
• 负责人: 山田 健人
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14042261/
• 关键词: 内分泌撹乱物質; ダイオキシン; PCB; 腸肝循環; 膵癌; TCP

これまでに日本人の各種臓器における内分泌撹乱物質の暴露状況を把握し、特定の疾患や病態と蓄積の相関関係を得るための基礎データを得てきた.その過程で、ダイオキシン類が、胆汁、皮脂に排泄されていること、さらにその排泄量から試算すると腸管からの吸収率が80%近くになることを明らかにしてきた。ここでは、同一症例における血液、肝、胆汁における様々な内分泌撹乱物質の濃度の測定から、これらの物質の腸管循環について解析し、それぞれの排泄経路についての検討を試みた。また有意に高い内分泌撹乱物質の蓄積を示す膵癌症例について、各臓器での蓄積状況を検討し、さらに癌および非癌部について癌原遺伝子Rasの変異について探索した。その結果、血液中のダイオキシン類濃度はこれまでの報告と同様の平均24-45pgTEQ/g脂肪であった。胆汁中のダイオキシン濃度は、脂肪ベースではその絶対値も血液とよく相関しており、異性体のパターンもほぼ同じであった。一方、肝臓では、ダイオキシン濃度は血液、胆汁と比べて高く、約3倍であった。さらに胆汁、血液、肝臓のダイオキシンの蓄積には、高い相関が見られた。また臭素系ダイオキシン(PBDE, polybrominated diphenyl ether)は、心血中で4,087±4,428pg/g脂肪、肝では4,001±3,191pg/g脂肪、胆汁では2、953±2,916pg/g脂肪であった,測定した27の異性体のうち、2,2',4,4'-tetraBDE(#47),2,2',4,4',5,5'-hexaBDE(#153),の濃度が高く全体の70%を占めた。心血と胆汁の濃度の相関および心血と肝組織中の濃度の相関係数はそれぞれ0.64,0.60であり、ダイオキシン類と同様に胆汁からの排泄のあることが示された。一方、PCBはダイオキシン類と比較して、胆汁での濃度が低く、胆汁からは排泄されにくいことが判明した。一方、血液、肝、胆汁中のPCB、ダイオキシン、有機塩素系化合物いずれもが、平均値の2〜12倍の蓄積を認めた膵癌症例が見出され丸本症例について、膵臓での内分泌撹乱物質の蓄積について検討したところ、癌組織よりも非癌部において、より高濃度の内分泌撹乱物質が検出された。また非癌部には見出されなかった新たなK-ras変異が癌組織において存在した。このK-ras変異は、コドン12(GGT→GTT、GGT→GAT)とコドン61(CAG→CTG)であった。本研究で、各種の内分泌撹乱物質が胆汁に排泄されること、さらにその排泄パターンは様々である可能性が明らかとなった。

到目前为止，我们已经获得了基本数据，以了解各种日本器官中内分泌干扰物的暴露状态，并获得特定疾病与病理和积累之间的相关性。在此过程中，我们揭示了二恶英被胆汁和皮脂排泄，并且在从其排泄中估计时，肠道的吸收率接近80％。在这里，我们在同一情况下分析了血液，肝脏和胆汁中各种内分泌干扰物的肠道循环，并试图研究各自的排泄途径。此外，在胰腺癌表现出明显更高的内分泌干扰物积累的情况下，我们研究了每个器官中的积累状态，并进一步探索了癌症和非癌性区域中原癌基因RAS中的突变。结果，血液二恶英浓度平均为24-45pgteq/g脂肪，类似于以前的报道。在脂肪的基础上，胆汁中二恶英浓度的绝对值也与血液高度相关，而异构体模式几乎相同。另一方面，在肝脏中，二恶英浓度高于血液和胆汁，大约是三倍。此外，胆汁，血液和肝二恶英的积累之间存在很高的相关性。心脏和血液中的溴二恶英（PBDE）为4,087±4,428pg/g脂肪，肝脏的脂肪为4,001±3,191pg/g脂肪，胆汁的脂肪为2,953±2,916pg/g脂肪。在测量的27种异构体中，有2,2'，4,4'-Tetrabde（＃47），2,2'，4,4'，5,5'-Hexabde（＃153）的浓度高2,2'，4,4'-tetrabde（＃47），2,2'，2,2'，4,4'，4,4'，4,4'，5,5' - exabde（＃153），＃153（＃153）。心血管浓度和胆汁浓度与心血管和肝组织的相关系数之间的相关性分别为0.64和0.60，表明它们是从胆汁中排出的，类似于二恶英。另一方面，PCB的胆汁浓度低于二恶英，并且从胆汁中排出的可能性较小。 On the other hand, cases of pancreatic cancer were found in which PCB, dioxin, and organochlorine compounds in the blood, liver, and bile accumulation of 2-12 times the average value of PCB, dioxin, and organochlorine compounds were accumulated in the average, and in Marumoto case, the accumulation of endocrine disruptors in the pancreas was examined, and higher concentrations of endocrine disruptors were在非癌性区域中检测到的是癌组织。此外，在癌症组织中存在非癌性区域中未发现的新的K-RAS突变。该K-RAS突变是密码子12（GGT→GTT，GGT→GAT）和密码子61（CAG→CTG）。这项研究表明，各种内分泌干扰物在胆汁中被排泄，它们的排泄模式可能会有所不同。

项目成果

Kitamura K, Nagao M, Yamada T, Sunaga M, Hata J, Watanabe S: "Dioxins in bile in relation to those in the human liver and blood"J Toxicological Sciences. 26. 327-336 (2001)

Kitamura K、Nagao M、Yamada T、Sunaga M、Hata J、Watanabe S：“胆汁中的二恶英与人类肝脏和血液中的二恶英有关”J 毒理学科学。

Nishimura N, Nakayama T, Tonoike H, Kojima K, Shirasaki Y, Kondo K, Yamada T: "Various amplification of direct PCR using Blood Samples"Clinical Laboratory. 48. 377-384 (2002)

Nishimura N、Nakayama T、Tonoike H、Kojima K、Shirasaki Y、Kondo K、Yamada T：“使用血液样本进行直接 PCR 的各种扩增”临床实验室。

Matsushita, K et al.: "Islet cell hyperplasia in transgenic mice overexpressing EAT/mcl-1, a bcl-2 related gene."Molecular and Cellular Endocrinology. 203. 105-116 (2003)

Matsushita, K 等人：“过度表达 EAT/mcl-1（一种 bcl-2 相关基因）的转基因小鼠中的胰岛细胞增生。”分子和细胞内分泌学。

Yoshinouchi M et al.: "In vitro and in vivo growth suppression of human papillomavirus 16-positive cervical cancer cells by E6 siRNA."Mol Therapy. 8. 762-768 (2003)

Yoshinouchi M 等人：“E6 siRNA 对人乳头瘤病毒 16 阳性宫颈癌细胞的体外和体内生长抑制。”Mol 疗法。

Du W et al.: "Tumor angiogenesis in the bone marrow of multiple myeloma patients and alteratio by thalidomide treatment."Pathology International. 54. 285-294 (2004)

Du W 等人：“多发性骨髓瘤患者骨髓中的肿瘤血管生成以及沙利度胺治疗的改变。”国际病理学。