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糖蛋白質を標的とするユビキチンリガーゼの機能解析

泛素连接酶靶向糖蛋白的功能分析

基本信息

批准号：
15040225
负责人：
田井直
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

Fbx2のホモログとして4つの遺伝子(Fbx6b/FBG2,Fbx30/FBG3,FBG4,FBG5)が明らかにされ、ファミリーを形成することが報告された。そこで、平成16年度は、Fbx2とそのホモログを比較解析した。その結果、Fbx6bはFbx2と比べて少し親和力が弱いものの、Fbx2と非常によく似た糖鎖結合特異性を持つことが判明した。しかし、組織における遺伝子発現は全く異なっていた。Fbx2はニューロンと精巣にのみ特異的に検出されたが、Fbx6bはほぼ全ての臓器・組織に認められた。Fbx30はFbx6bと75%の相同性を示し、その組織における発現もユビキタスであったが、糖鎖結合能は確認されなかった。FBG4とFBG5は高い相同性があり、別のサブファミリーを形成すると考えられた。ユビキチン・プロテアソーム系は蛋白質を特異的に分解する機構であり、Fbx2遺伝子欠損マウスの作製は、糖鎖依存的蛋白質分解機構の解析に有効な手段と考えられる。そこで、Fbx2遺伝子欠損マウスを作製し、その解析を行っているが、現在までのところ顕著なフェノタイプは確認されていない。この原因としてユビキチンリガーゼ遺伝子の重複が考えられる。上記知見を考え合わせると、N-結合型糖鎖を認識するユビキチンリガーゼは複数個存在し、その機能は各細胞において異なる可能性が示唆された。アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患において、神経細胞内に異常な蛋白質の凝集体が形成されることが知られている。最近の研究により異常蛋白質の多くはユビキチン化されていることが明らかにされ、神経変性疾患の共通の分子機構として、ユビキチン・プロテアソーム系の破綻がその主な原因の一つと想定されている。今後、糖鎖を認識するユビキチンリガーゼの詳細な機能解析により、これら疾患の病態解明や治療薬剤の開発に進展することが期待される。

Fbx2 is a new type of FBG, Fbx30/FBG3,FBG4,FBG5. Fbx2 Fbx6b has a weak affinity for Fbx2 and a strong affinity for Fbx2. The organization of the new generation is completely different. Fbx2 is a very special tool, and Fbx6 is a very special tool. Fbx30 is 75% identical to Fbx 6b, and its structure is confirmed. FBG4 and FBG5 are highly similar. The analysis of protein breakdown mechanisms that are specific to proteins, Fbx2 gene breakdown mechanisms, and glycoster-dependent protein breakdown mechanisms has been investigated. Fbx2 is a non-destructive, non-analytic, non-destructive process. The reason for this is that there is no repetition of the original text. Note that the possibility of multiple existence and different functions of N-linked glycans in different cells is demonstrated. The formation of abnormal protein aggregates in the brain cells Recent studies have identified the common molecular mechanisms of neurodegenerative diseases and the main causes of the defects in abnormal protein systems. In the future, we expect to see the progress in the development of therapeutic agents for the treatment of diseases due to the detailed functional analysis of glucose chain.