糖蛋白質を標的とするユビキチンリガーゼの機能解析

泛素连接酶靶向糖蛋白的功能分析

基本信息

批准号：
15040225
负责人：
田井直
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

Fbx2のホモログとして4つの遺伝子(Fbx6b/FBG2,Fbx30/FBG3,FBG4,FBG5)が明らかにされ、ファミリーを形成することが報告された。そこで、平成16年度は、Fbx2とそのホモログを比較解析した。その結果、Fbx6bはFbx2と比べて少し親和力が弱いものの、Fbx2と非常によく似た糖鎖結合特異性を持つことが判明した。しかし、組織における遺伝子発現は全く異なっていた。Fbx2はニューロンと精巣にのみ特異的に検出されたが、Fbx6bはほぼ全ての臓器・組織に認められた。Fbx30はFbx6bと75%の相同性を示し、その組織における発現もユビキタスであったが、糖鎖結合能は確認されなかった。FBG4とFBG5は高い相同性があり、別のサブファミリーを形成すると考えられた。ユビキチン・プロテアソーム系は蛋白質を特異的に分解する機構であり、Fbx2遺伝子欠損マウスの作製は、糖鎖依存的蛋白質分解機構の解析に有効な手段と考えられる。そこで、Fbx2遺伝子欠損マウスを作製し、その解析を行っているが、現在までのところ顕著なフェノタイプは確認されていない。この原因としてユビキチンリガーゼ遺伝子の重複が考えられる。上記知見を考え合わせると、N-結合型糖鎖を認識するユビキチンリガーゼは複数個存在し、その機能は各細胞において異なる可能性が示唆された。アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患において、神経細胞内に異常な蛋白質の凝集体が形成されることが知られている。最近の研究により異常蛋白質の多くはユビキチン化されていることが明らかにされ、神経変性疾患の共通の分子機構として、ユビキチン・プロテアソーム系の破綻がその主な原因の一つと想定されている。今後、糖鎖を認識するユビキチンリガーゼの詳細な機能解析により、これら疾患の病態解明や治療薬剤の開発に進展することが期待される。

四个基因（FBX6B/FBG2，FBX30/FBG3，FBG4，FBG5）被揭示为FBX2的同源物，据报道它们形成了一个家庭。因此，在2004年，我们比较了FBX2及其同源物。结果表明，尽管FBX6B的亲和力比FBX2略弱，但它与FBX2具有非常相似的聚糖结合性。但是，组织中的基因表达完全不同。仅在神经元和睾丸中专门检测到FBX2，而在几乎所有器官和组织中都发现了FBX6B。 FBX30与FBX6B同源75％，尽管其在组织中的表达无处不在，但尚未确认其糖基化能力。 FBG4和FBG5被认为具有高同源性并形成单独的亚家族。泛素 - 蛋白酶体系统是一种特异性降解蛋白质的机制，缺乏FBX2基因的小鼠的创建被认为是分析糖基化依赖性蛋白水解机制的有效工具。因此，已经制备和分析缺乏FBX2基因的小鼠，但迄今为止尚未确认明显的表型。这可能是由泛素连接酶基因重叠引起的。考虑到上述发现，建议有多种泛素连接酶识别N连接的聚糖，并且它们的功能在每个细胞中可能有所不同。众所周知，在神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病）中，神经元细胞中的异常蛋白聚集体形成。最近的研究表明，许多异常蛋白是泛素化的，主要原因之一是泛素 - 蛋白酶体系统的失败是神经退行性疾病的常见分子机制。希望将来，识别糖链的泛素连接酶的详细功能分析将导致这些疾病的病理学阐明和治疗剂的发展。