神経細胞の極性形成機構の解明

阐明神经元极性形成机制

• 批准号: 16015253
• 负责人: 貝淵 弘三
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015253/
• 关键词: 極性; 神経細胞; CRMP-2; GSK-3β; STEF; PRA-3; Cdc42; Rac

生体を構成する種々の細胞はその固有の機能を発揮するために極性を獲得する。具体的な例として、軸索及び樹状突起という極性の異なる突起を有する神経細胞などが挙げられる。しかしながら、これらの細胞がどのようにして極性を獲得するか、その分子機構は現時点ではほとんど理解されていない。以上の状況を踏まえて、本研究では、神経細胞及び上皮系細胞の細胞極性を制御する細胞外シグナルやその伝達メカニズムを明らかにすることを目的とする。我々はcollapsin response mediator protein-2(CRMP-2)が軸索/樹状突起の運命決定を担い、極性形成や軸索伸長に重要な役割を果たすことを提唱している。昨年度、ラミニンなどの接着分子の下流でPI3-kinaseが神経突起先端で活性化され、産生されたPIP3によって未成熟な神経突起が軸索へ運命決定されることを示した。さらに、PAR-3がKIF3によって、未成熟な神経突起の先端に輸送され、神経細胞の極性を制御することを報告した。本年度は、1)PI3-kinase/PIP3系とCRMP-2の関係を明らかにすることを目的に解析を進めたところ、GSK 3betaがCRMP-2をリン酸化して不活性化すること、PIP3が産生されるとAktを介してGSK 3betaがリン酸化されて不活性化されることを見出した。また、GSK 3betaの阻害剤等でCRMP-2のリン酸化レベルを下げると通常一本の神経軸索が複数本形成される事が明らかになった。以上の結果より、神経細胞の軸索形成、及び極性形成にGSK 3betaによるCRMP-2のリン酸化が重要な役割を果たしていると考えられる。また、2)CRMP-2は微小管モーターであるKinesin-1の軽鎖であるkinesin light chain(KLC)と直接結合し、軸索の先端に輸送されることを見出した。KLCの機能をsiRNAによって抑制すると、CRMP-2の軸索先端での濃縮が減少し、軸索の形成不全、及び神経極性に異常が見られることが明らかとなった。Kinesin-1はCRMP-2等の極性形成分子の輸送を介して極性形成に重要な役割を果たすと考えられる。さらに、3)PAR-3の上流または下流のシグナル伝達分子については不明であったが、今回我々は、PAR-3がRac1-特異的GDP/GTP交換因子であるSTEFと結合して活性化することを見出した。PAR-3は神経軸索の先端でSTEFを介してRacの活性を調節して神経極性を制御している可能性あると考えられる。本年度の成果は細胞極性形成機構を理解する上で極めて重要である。従って本年度の研究計画はほぼ達成することができたと考えている。

The biological composition of the cell is the development of its intrinsic function. Specific examples include axons, dendrites, and projections of different polarity. The cells of this species are in the process of being identified, and the molecular mechanisms are in the process of being identified. This study aims to investigate the regulation of cell polarity in neurons and epithelial cells. We also found that collagen-response mediator protein-2(CRMP-2) plays an important role in axon/dendrimer fate determination, polarity formation, and axon elongation. In the past year, PI3-kinase was activated at the tip of the neurite, and PI3-kinase was produced at the tip of the immature neurite, which determined the axonal fate. This paper reports on PAR-3, KIF-3, transport of immature neuronal processes, and polarity control of neuronal cells. This year, 1) the relationship between PI3-kinase/PIP3 and CRMP-2 was clarified. The purpose of this analysis was to further analyze the relationship between PI3-kinase/PIP3 and CRMP-2. GSK3beta was acidified and inactivated. PIP3 was produced. Akt was mediated by GSK3beta. CRMP-2's release mechanism, such as GSK-3 beta, is usually associated with the formation of multiple components of a single nervous axis. These results indicate that axonal and polar formation in neurons is important for CRMP-2 production. 2)CRMP-2 microtube Kinesin-1 kinesin light chain(KLC) kinesin light chain siRNA inhibits the function of KLC, reduces the concentration of CRMP-2 axonal tip, incomplete axonal formation, and abnormal neuronal polarity. Kinesin-1 and CRMP-2 are important carriers of polarity-forming molecules. 3)PAR-3 and Rac1-specific GDP/GTP exchange factor binding to and activation of PAR-3 upstream and downstream. PAR-3 regulates the activity of Rac through STEF at the tip of the axon, and controls the polarity of the axon. This year's results are extremely important for understanding cell polarity formation mechanisms. This year's research plan was completed.

项目成果

PAR-6-PAR-3 mediates Cdc42-induced Rac activation through the Rac GEFs STEF/Tiaml.

PAR-6-PAR-3 通过 Rac GEF STEF/Tiaml 介导 Cdc42 诱导的 Rac 激活。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Nat Cell Biol 7
• 作者: Nishimura;T.;et al.
• 通讯作者: et al.

Rho-kinase and myosin II activities are required for cell type and environment specific migration

• DOI: 10.1111/j.1365-2443.2005.00823.x
• 发表时间: 2005-02-01
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Nakayama, M;Amano, M;Kaibuchi, K
• 通讯作者: Kaibuchi, K

GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.

GSK-3beta 调节 CRMP-2 的磷酸化和神经元极性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cell 120
• 作者: Yoshimura;T.;et al.
• 通讯作者: et al.

Interaction with IQGAP1 links APC to Rac1, Cdc42, and actin filaments during cell polarization and migration

• DOI: 10.1016/j.devcel.2004.10.017
• 发表时间: 2004-12-01
• 期刊: DEVELOPMENTAL CELL
• 影响因子: 11.8
• 作者: Watanabe, T;Wang, SJ;Kaibuchi, K
• 通讯作者: Kaibuchi, K

Interaction of Rho-kinase with myosin II at stress fibres

• DOI: 10.1111/j.1356-9597.2004.00749.x
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Kawabata, S;Usukura, J;Amano, M
• 通讯作者: Amano, M