低分子量G蛋白質とその標的蛋白質による血管構築の分子機構

低分子量G蛋白及其靶蛋白构建血管的分子机制

• 批准号: 11158215
• 负责人: 貝淵 弘三
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Nara Institute of Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11158215/
• 关键词: 低分子量G蛋白質; Rho; Rho-kinase; Rac; Cdc42; IQGAP1

血管の構築は、動脈硬化に基づく虚血性心疾患などの様々な疾患に深く関与している。しかし、血管が構築される分子メカニズムは依然として不明である。一方、我々は低分子量GTP結合蛋白質のRhoファミリーのうち、Rhoの標的蛋白質としてセリン・スレオニンキナーゼであるPKN、Rho-kinase、myosin phosphataseの制御サブユニットであるMBS(myosin-binding subunit)を見出した。我々は、Rho-kinaseがMBSをリン酸化してmyosin phosphataseの活性を抑制するとともに、myosin light chainそのものも直接リン酸化することを見出した。Rho-kinaseは、この二つのpathwayによりmyosin light chainのリン酸化レベルを上昇させ、その結果myosin ATPase活性を上昇させることを見出した。また、Rho-kinaseの新たな基質として細胞膜裏打ち骨格蛋白質のひとつであるadducinを見出した。Rho-kinaseによるadducinのリン酸化が細胞運動、細胞遊走に深く関わっていることを明らかにした。一方、Cdc42、Racの標的蛋白質としてIQGAP1を同定し、IQGAP1が細胞間接着部位に特異的に濃縮することを見出した。さらに、IQGAP1がβ-cateninと直接結合し、cadherin・catenin複合体からα-cateninを解離させることによりcadherinを介する細胞間接着をネガティブに制御することを明らかにした。また、活性型Cdc42とRacは、IQGAP1のβ-cateninへの結合を阻害することにより、IQGAP1の機能を阻害し、細胞間接着をポジティブに制御することも明らかにした。また、血管内皮細胞においても、IQGAP1は細胞間接着部位に濃縮されていることを見出した。血管の構築には、血管内皮細胞などの細胞骨格系の再構築や細胞運動、細胞遊走、細胞間接着による極性形成が必須である。本年度の、我々のこれらの成果は血管構築の分子メカニズムを理解する上で、極めて重要である。したがって、本年度の研究計画はほぼ達成することができたと考えている。

Vascular architecture, arteriosclerosis, heart disease, heart disease The structure of blood vessels is still unknown. On the other hand, we have shown that the regulation of low molecular weight GTP binding protein, Rho target protein, PKN, Rho-kinase, and myosin phosphatase by MBS(myosin-binding subunit). The inhibition of myosin phosphatase activity by Rho-kinase and the direct acidification of myosin light chain have been observed. Rho-kinase activity increased as a result of the increase in myosin light chain activity. Rho-kinase and new matrix proteins are found in cell membranes. Rho-kinases are responsible for cellular motility and migration. One of the target proteins, Cdc42 and Rac, was identified as IQGAP1, and IQGAP1 was specifically concentrated at the cell-to-cell junction site. IQGAP1 β-catenin direct binding, cadherin·catenin complex α-catenin dissociation, cadherin mediation, intercellular adhesion, and inhibition Cdc42, Rac, IQGAP1 β-catenin binding inhibition, IQGAP1 function inhibition, cell-to-cell binding inhibition IQGAP1 is a concentrated protein that can be found in endothelial cells. Vascular architecture, vascular endothelial cells, cellular skeleton reconstruction, cell movement, cell migration, cell adhesion and polarity formation are essential. This year's results are important for understanding vascular architecture. This year's research plan was completed.

项目成果

M.Amano: "The COOH terminus of Rho-kinase negatively regulates rho-kinase activity"J.Biol.Chem.. 274. 32418-32424 (1999)

M.Amano：“Rho 激酶的 COOH 末端负向调节 rho 激酶活性”J.Biol.Chem.. 274. 32418-32424 (1999)

K.Kaibuchi: "Regulation of cadherin-mediated cell-cell adhesion by the Rho family GTPases"Curr.Opin.Cell Biol.. 11. 591-596 (1999)

K.Kaibuchi：“Rho 家族 GTPases 对钙粘蛋白介导的细胞间粘附的调节”Curr.Opin.Cell Biol.. 11. 591-596 (1999)

Y.Fukata: "Phosphorylation of adducin by Rho-kinase plays a crucial role in cell motility"J.Cell.Biol.. 145. 347-361 (1999)

Y.Fukata：“Rho 激酶对内收蛋白的磷酸化在细胞运动中起着至关重要的作用”J.Cell.Biol.. 145. 347-361 (1999)

K.Kaibuchi: "Regulation of cytoskeletons and cell adhesions by the Rho family GTPase in mammalian cells"Annu.Rev.Biochem.. 68. 459-486 (1999)

K.Kaibuchi：“哺乳动物细胞中 Rho 家族 GTP 酶对细胞骨架和细胞粘附的调节”Annu.Rev.Biochem.. 68. 459-486 (1999)

M.Fukata: "Cdc42 and Rac1 regulate the interaction of IOGAP1 with beta-catenin"J.Biol.Chem.. 274. 26044-26050 (1999)

M.Fukata：“Cdc42 和 Rac1 调节 IOGAP1 与 β-catenin 的相互作用”J.Biol.Chem.. 274. 26044-26050 (1999)