異常タンパク質蓄積による神経変性疾患発症の分子機構の解明

阐明蛋白质异常积累导致神经退行性疾病发病的分子机制

• 批准号: 16015288
• 负责人: 嘉村 巧
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015288/
• 关键词: 神経変性性疾患; ユビキチン; E4B

ユビキチン・プロテアソーム系は基質特異的なタンパク質分解機構であり、基質に特異的にユビキチンを多数結合させる反応(ポリユビキチン化)は、ユビキチン結合酵素(E1)、ユビキチン活性化酵素(E2)、ユビキチンリガーゼ(E3)の複合酵素系によって行われると考えられてきた。さらに、最近になって基質の種類によっては、E1-E2-E3に加えてユビキチン鎖伸長因子(E4)を必要とするポリユビキチン化反応があることが報告された。われわれは、出芽酵母で同定された、ユビキチン鎖伸長因子(E4)であるUfd2の哺乳類ホモログE4B/UFD2aを同定した。E4BはそのC末端にU-ボックスドメインを有す。E4Bは、成体マウスでは主に大脳、小脳などの神経組織に発現が高く認められ、またポリグルタミン病の原因遺伝子産物(MJD1)のユビキチン化にE4として関わっており、神経組織におけるユビキチンシステムとの関連が示唆された。哺乳類個体におけるE4Bの分子機能を解析するためにE4Bノックアウト(-/-)マウスを作製したところ、E4B-/-マウスは胎生12〜13日で、頭部、頸部、心臓、腹部などに血管の拡張や出血を認め、致死に至った。また、心筋組織には広汎なアポトーシスが認められ、心臓の発生、成熟過程に異常が認められた。プロテオーム解析では、E4B-/-マウスにおいて脱ユビキチン化酵素であるUCHL1の分子量に変化がみられた。一方、生後6ヶ月以上経過したE4B+/-マウスにおいては、後足を引きずって歩くなどの歩行に異常が認められた。延髄薄束核では軸索末端が腫大し、軸索の変性が多数認められた。これらはUCHL1自然変異マウスであるGadマウスと類似の表現系であった。ユビキチン鎖伸長因子の機能低下による、ユビキチンシステムの機能異常と神経変性について解析を進めているところである。

The enzyme system is composed of a matrix specific enzyme system, a matrix binding enzyme (E1), a matrix binding enzyme (E2), a matrix binding enzyme (E3) and a matrix specific enzyme system. For the most recent substrate type, E1-E2-E3 is added to the matrix elongation factor (E4). E4B/UFD2a is the same as E4B/UFD2a. E4B has a U-tab at the end of C. E4B is a high level of recognition and differentiation of the cause of the disease in the brain tissue of adults and adults (MJD1). E4 is a high level of recognition and differentiation of the cause of the disease in the brain tissue. Molecular function analysis of E4B in mammalian individuals: from 12 to 13 days after birth, from head, neck, heart and abdomen, from vascular distension to bleeding, from death to death. The development and maturation of the heart tissue are abnormal. E4B-/- After 6 months of birth, the E4B+/-is abnormal. The axonal end of the nucleus is enlarged, and the axonal sex is mostly recognized.これらはUCHL1自然変异マウスであるGadマウスと类似の表现系であった。The analysis of functional abnormality and neurologic abnormality of the growth factor of the virus

项目成果

Functional regulation of FEZ1 by the U-box-type ubiquitin ligase E4B contributes to neuritogenesis

• DOI: 10.1074/jbc.m402916200
• 发表时间: 2004-12-17
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Okumura, F;Hatakeyama, S;Nakayama, KI
• 通讯作者: Nakayama, KI

Cytoplasmic ubiquitin ligase KPC regulates proteolysis of p27Kip1 at G1 phase

• DOI: 10.1038/ncb1194
• 发表时间: 2004-12-01
• 期刊: NATURE CELL BIOLOGY
• 影响因子: 21.3
• 作者: Kamura, T;Hara, T;Nakayama, KI
• 通讯作者: Nakayama, KI

VHL-box and SOCS-box domains determine binding specificity for Cul2-Rbx1 and Cul5-Rbx2 modules of ubiquitin ligases

• DOI: 10.1101/gad.1252404
• 发表时间: 2004-12-15
• 期刊: GENES & DEVELOPMENT
• 影响因子: 10.5
• 作者: Kamura, T;Maenaka, K;Nakayama, KI
• 通讯作者: Nakayama, KI

Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7600217
• 发表时间: 2004-05-19
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Yada, M;Hatakeyama, S;Nakayama, KI
• 通讯作者: Nakayama, KI

Down-regulation of p27^<Kip1> promotes cell proliferation of rat neonatal cardiomyocytes induced by nuclear expression of cyclinD1 and CDK4 : Evidence for impaired Skp2-dependent degradation of p27 in terminal differentiation.

p27^<Kip1> 的下调促进由细胞周期蛋白 D1 和 CDK4 的核表达诱导的大鼠新生心肌细胞的细胞增殖：终末分化中 p27 的 Skp2 依赖性降解受损的证据。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Biol.Chem. 279
• 作者: Tamamori-Adachi M.;Hayashida K;Nobori K;Omizu C;Yamada K;Sakamoto N;Kamura T;Fukuda K;Ogawa S;Nakayama KI;Kitajima S
• 通讯作者: Kitajima S