ポリグルタミンの凝集体形成、細胞障害におけるストレス蛋白質の役割

应激蛋白在聚谷氨酰胺聚集体形成和细胞损伤中的作用

• 批准号: 16015338
• 负责人: 木村 洋子
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015338/
• 关键词: アミロイド; 分子シャペロン; 神経変性変異; ポリグルタミン; 酵母プリオン; AAA superfamily蛋白質; VCP; p97; Cdc48; cross-seeding

ポリグルタミン病においては、原因遺伝子産物に存在する異常に伸長したポリグルタミンが、細胞に障害を与える原因である。ポリグルタミンが異常なコンフォーメーションをとることが結果的に細胞に何らかの悪影響を及ぼし、ポリグルタミン病を引き起こすと考えられている。以前からの我々や他のグループの研究によって、AAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンVCP/Cdc48がポリグルタミンの細胞障害に、また同じくAAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンHsp104がポリグルタミンの凝集体形成に、"促進的"に働くことが明らかになった。同時に、我々を含む複数のグループによって、ポリグルタミンの凝集体がアミロイド様の形態をとっている結果が種々の細胞で示され、分子シャペロンがアミロイドの形成に働いている可能性が示された。そこで、これらの分子シャペロンのポリグルタミンに対する作用機構の解析をさらに進めた。その結果、Hsp104が効率的にポリグルタミンの凝集体形成を起こすには、あらかじめポリグルタミンの凝集体がある程度存在する事が必要である事を示した。したがって、分子シャペロンは凝集体に働いて、さらなる凝集体形成を促進する可能性が示された。また、これらの研究と平行してVCP/Cdc48のさらなる機能解析も進めており、出芽酵母の解析より、大量発現によってCdc48の温度感受性変異を部分的に抑圧する遺伝子を1つ同定し、Rfu1と名付けた。またRfu1の欠損がcdc48の変異と共に存在すると、酵母の生育が非常に悪くなることが分かり、Cdc48と深い遺伝的関係があることがわかった。

ポ リ グ ル タ ミ ン disease に お い て は, cause heritage 伝 zi chan に exist す る abnormal に elongation し た ポ リ グ ル タ ミ ン が, cell に handicap of を and え る reason で あ る. ポ リ グ ル タ ミ ン が abnormal な コ ン フ ォ ー メ ー シ ョ ン を と る こ と が results に cells に what ら か の 悪 influence を and ぼ し, ポ リ グ ル タ ミ ン disease を lead き up こ す と exam え ら れ て い る. Before か ら の I 々 や he の グ ル ー プ の research に よ っ て, AAA ^ + superfamily に genus す る molecular シ ャ ペ ロ ン VCP/Cdc48 が ポ リ グ ル タ ミ ン の cells handicap of に, ま た with じ く AAA ^ + Superfamily に genus す る molecular シ ャ ペ ロ ン Hsp104 が ポ リ グ ル タ ミ ン の coagulation collective form に, "promote" に 働 く こ と が Ming ら か に な っ た. に, at the same time I 々 を containing む plural の グ ル ー プ に よ っ て, ポ リ グ ル タ ミ ン の coagulation collective が ア ミ ロ イ ド others の form を と っ て い る results が 々 で の cells in さ れ, molecular シ ャ ペ ロ ン が ア ミ ロ イ ド の form に 働 い て い が る possibility in さ れ た. Molecular シ そ こ で, こ れ ら の ャ ペ ロ ン の ポ リ グ ル タ ミ ン に す seaborne る role institutions の parsing を さ ら に into め た. そ の results, Hsp104 が sharper rate に ポ リ グ ル タ ミ ン の clot formation を collective こ す に は, あ ら か じ め ポ リ グ ル タ ミ ン の coagulation collective が あ す る degree が る things necessary で あ を る things in し た. し た が っ て, molecular シ ャ ペ ロ ン は coagulation collective に 働 い て, さ ら な る coagulation collective form を promote す が る possibility in さ れ た. ま た, こ れ ら の research と parallel し て VCP/Cdc48 の さ ら な る function analytical も into め て お り, budding yeast の parsing よ り, massive 発 now に よ っ て Cdc48 の temperature sensitivity - part of different を に 圧 suppression す る posthumous son 伝 を 1 つ with し, Rfu1 と name pay け た. ま た Rfu1 の owe loss が cdc48 の variations exist different と altogether に す る と, yeast の fertility が very に 悪 く な る こ と が points か り, cdc48 と deep traces of い 伝 masato is が あ る こ と が わ か っ た.

项目成果

ポリグルタミン病における分解系システムの役割

降解系统在多聚谷氨酰胺疾病中的作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: 実験医学 22
• 作者: Kimura;Y.;Koitabshi;S.;Kakizuka;A.;Fujita;T.;木村 洋子;木村 洋子
• 通讯作者: 木村 洋子

The role of preexisting aggregates in Hsp104-dependent polyglutamine aggregate formation and epifenetic change of yeast prion

预先存在的聚集体在 Hsp104 依赖性聚谷氨酰胺聚集体形成和酵母朊病毒的表观变化中的作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: Genes to Cells 9
• 作者: Kimura;Y.;Koitabshi;S.;Kakizuka;A.;Fujita;T.
• 通讯作者: T.

ポリグルタミン凝集体形成機構

聚谷氨酰胺聚集体形成机制

• 发表时间: 2004
• 期刊: 蛋白質核酸酵素 49
• 作者: Kimura;Y.;Koitabshi;S.;Kakizuka;A.;Fujita;T.;木村 洋子
• 通讯作者: 木村 洋子