ポリグルタミンの凝集体形成、細胞障害におけるストレス蛋白質の役割

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ポリグルタミン病においては、原因遺伝子産物に存在する異常に伸長したポリグルタミンが、細胞に障害を与える原因である。ポリグルタミンが異常なコンフォーメーションをとることが結果的に細胞に何らかの悪影響を及ぼし、ポリグルタミン病を引き起こすと考えられている。以前からの我々や他のグループの研究によって、AAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンVCP/Cdc48がポリグルタミンの細胞障害に、また同じくAAA^+ superfamilyに属する分子シャペロンHsp104がポリグルタミンの凝集体形成に、"促進的"に働くことが明らかになった。同時に、我々を含む複数のグループによって、ポリグルタミンの凝集体がアミロイド様の形態をとっている結果が種々の細胞で示され、分子シャペロンがアミロイドの形成に働いている可能性が示された。そこで、これらの分子シャペロンのポリグルタミンに対する作用機構の解析をさらに進めた。その結果、Hsp104が効率的にポリグルタミンの凝集体形成を起こすには、あらかじめポリグルタミンの凝集体がある程度存在する事が必要である事を示した。したがって、分子シャペロンは凝集体に働いて、さらなる凝集体形成を促進する可能性が示された。また、これらの研究と平行してVCP/Cdc48のさらなる機能解析も進めており、出芽酵母の解析より、大量発現によってCdc48の温度感受性変異を部分的に抑圧する遺伝子を1つ同定し、Rfu1と名付けた。またRfu1の欠損がcdc48の変異と共に存在すると、酵母の生育が非常に悪くなることが分かり、Cdc48と深い遺伝的関係があることがわかった。