Toll-like受容体シグナルにおけるTRAF6の生理機能解明

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Toll/IL-1 receptor familyにおけるTRAF6下流のシグナル伝達機構の解明を行った。1.TRAF6下流に位置する候補因子の同定TRAF6下流でNFkB、MAPKの活性化に関与する分子として、TAK1、MEKK1-3などのMAP3K familyの関与が示唆されている。そこで、HeLa細胞を用いてそれら候補因子をRNA interferenceによりknockdownし、NFkB、MAPK活性化に対する影響を検出したところ、TAK1のknockdownによりMAPKの活性化は顕著に抑制されたが、NFkBの活性化は部分的にしか抑制されなかった。一方、MEKK3のknockdownでは、MAPKの活性化には影響がみられなかったが、NFkB活性化の抑制が観察された。これらの結果から、TRAF6を介したMAPKの活性化にはTAK1が必須であるが、NFkBの活性化にはTAK1およびMEKK3が関与することが示唆された。2.TRAF6下流でのTAK1、MEKK3の制御関係の決定NFkB活性化におけるTAK1とMEKK3の制御関係の解析を行った。TAK1のknockdownはMEKK3過剰発現によるNFkB活性化に影響を与えなかった。一方、MEKK3のknockdownはTAK1の活性化に影響を与えなかったが、TAK1過剰発現によるNFkB活性化を抑制した。これらの結果から、MEKK3はTAK1の下流においてNFkBの活性化を制御する可能性が示唆された。以上の結果から、TRAF6下流ではTAK1、MEKK3といった複数のMAP3K familyが機能し、NFkB、MAPK活性化に関与することが明らかとなった。