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チロシンキナーゼSykが発癌に抑制的に関わる分子機構の解明

阐明酪氨酸激酶Syk抑制性参与癌发生的分子机制

基本信息

批准号：
16021235
负责人：
山村博平
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021235/
关键词：
チロシンキナーゼがん転移白血病 Syk CXCL12

项目摘要

チロシンキナーゼSykは乳癌等を用いた解析によりその悪性化を阻止する作用が報告されたが分子作用機序については未解明である。Sykが発がんとその後の病態に抑制的に関わる分子作用機序を明らかにするため、骨髄微小環境における白血病発症モデルとなる実験系を利用した。フィブロネクチンまたはヒアルロン酸を塗布した培養プレート上で、増殖因子依存性細胞株BAF3および32DをケモカインCXCL12で刺激し、誘導されるシグナル伝達を、細胞接着性、運動性および細胞形態の変化とともに解析した。両細胞株は刺激後すみやかに形態変化をおこし、細胞極性を伴った移動を開始した。すなわち細胞移動の前方側に葉状突起、後方側に細胞が収縮したような構造、uropodが生じた。この変化と呼応してSykの活性化が認められた。そこで野生型およびキナーゼ不活性型、優性抑制型,Sykをこれら細胞株に導入した。Syk野生型の大量発現により刺激前より細胞極性を示す細胞が増加したがキナーゼ不活性型ではそのような効果は得られなかった。また、優性抑制型Sykを発現した場合には、刺激前の細胞移動度が上昇し、細胞極性の形成、典型的なuropodの構造が消失した。この細胞では細胞接着も減少しており、SykがCXCR4により誘導される細胞極性とuropod構造を介した細胞接着の両シグナルの上流で機能することが示唆された。そこで、この機構に関わるシグナル伝達分子としてRho-pathwayの活性化について解析した。野生型細胞株ではCXCL12刺激によりRhoAの活性化型が速やかに上昇したが、優性抑制型Syk発現細胞では上昇が認められなかった。本研究の成果は、チロシンリン酸化を介したケモカインシグナルが、細胞の極性化と接着制御により骨髄微小環境での安定した造血細胞の成熟に寄与する事を示しており、癌悪性化に関わる分子メカニズムの解明に寄与する。

The mechanism of molecular action is not yet understood. The molecular mechanism of action related to the development of leukemia in the future is clearly identified and utilized in the development of leukemia in the microenvironment. Proliferation factor-dependent cell lines BAF3 and 32D were cultured on a culture platform coated with balonic acid in CXCL12 to stimulate, induce, and analyze cell adhesion, motility, and changes in cell morphology. After stimulation, cell morphology begins to change. The cells move forward and the cells move backward. The activity of Syk is recognized. Wild type, inactive type, dominant inhibitory type,Syk type introduced into cell lines. Syk wild-type cells show increased activity before stimulation, and inactive cells show increased activity. In the case of the occurrence of the preferential inhibition type Syk, the cell mobility before stimulation increased, the cell polarity formed, and the typical uropod structure disappeared. The cell cycle decreases, Syk increases, CXCR4 decreases, and Uropod structure decreases. The mechanism of Rho-pathway activation is analyzed. The wild-type cell line is stimulated by CXCL12, and the active type of RhoA increases rapidly, while the dominant inhibitory type of Syk cells increases rapidly. The results of this study demonstrate the molecular mechanisms involved in the regulation of cell polarization and subsequent regulation of stable hematopoietic cell maturation in bone microenvironments.