がん抑制遺伝子TSCとGTP結合蛋白Rhebの制御をうけるmTORシグナルの研究

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ラパマイシンは抗がん剤としての臨床応用が行われている有機化合物である。このラパマイシンの細胞内標的蛋白質は、mTORキナーゼと呼ばれる分子量29万の巨大なSer/Thr蛋白質リン酸化酵素である。mTORキナーゼは、細胞環境中のアミノ酸の濃度バランスを感知するアミノ酸センサーとして機能し、mTOR結合蛋白質raptorを介して、翻訳開始に関わる分子群を制御することにより蛋白質合成を調節している。ヒト遺伝性疾患である結節性硬化症の原因遺伝子TSC1・TSC2複合体がsmall GTP結合蛋白質Rhebを介して、mTORのシグナル伝達系を抑制している。しかしながら、TSC・RhebがmTORシグナル伝達系を抑制する分子基盤は未だ知られていない。本研究では、これらの分子基盤の解明を目指し、プロテオミクス的手法によりmTOR/TSC/Rheb関連蛋白質に結合する分子の候補を探索した。その結果、複数の分子が同定されている。興味深いことに、候補分子の1つは、PKB/Aktのリン酸化モチーフを持ち、アミノ酸依存性にこのモチーフ上のリン酸化が変動することが確認された。この分子の同定は、mTORシグナル系の新たな発見につながる可能性を秘めている。この分子以外の候補分子についても精力的に研究を推進しており、本研究の進展が、抗がん剤であるラパマイシンの作用機序の解明につながるものと期待される。