がん抑制遺伝子TSCに制御されるラパマイシン標的蛋白mTORシグナルの研究

抑癌基因TSC调控雷帕霉素靶蛋白mTOR信号研究

• 批准号: 15023236
• 负责人: 米澤 一仁
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023236/
• 关键词: 抗がん剤; rapamycin; FKBP12; mTOR; 栄養環境; p70 S6 kinase; raptor; スキャフォールド蛋白質

抗がん剤として注目されるrapamycinの細胞内標的蛋白質mTOR (mammalian target of rapamycin)は巨大なSer/Thr kinaseである。mTORは、細胞周囲の栄養環境の変化、即ちアミノ酸濃度の変化を感知して下流分子p70 S6 kinase(p70S6k)などをリン酸化し、蛋白質合成を制御する。Rapamycinは、細胞内でFKBP12と複合体を形成し、この複合体がmTORに結合することによりmTOR機能を阻害するといわれているが、その詳細は不明である。我々は、mTORと複合体を形成する蛋白質raptor (regulatory associated protein of mTOR)を同定した。Raptorは、mTORとその基質であるp70S6kなどの両方に結合し、mTORが基質をリン酸化するための足場を提供するスキャフォールド蛋白質として機能している。そこで、mTORとraptorの結合に及ぼすrapamycinの影響を解析した。その結果、以下のことが判明した。(1)In vivoにおけるmTORとraptorの結合は、rapamycin処理により著しく阻害された。(2)FKBP12/rapaillycinが結合できないmTOR変異体とraptorの結合は、rapamycin処理によって抑制されなかった。(3)rapamycin処理によりraptorとの結合が阻害されたmTORは、p70S6kなどに対するリン酸化活性が低下していた。(4)In vitroにおいても、FKBP12/rapamycinは直接mTORとraptorの解離を引き起こした。以上より、rapamycinは、mTORとraptorの結合、すなわちmTORが効率よく基質をリン酸化するための足場形成を阻害することにより、mTORの機能を抑制していることが示された。

The がん agent と <s:1> て て focuses on the されるrapamycin <s:1> intracellular target protein mTOR (mammalian target of rapamycin) である huge なSer/Thr kinaseである. MTOR は, cell weeks 囲 の tech students.their ownship raise environmental の variations, namely ち ア ミ ノ acid concentration の variations change を perception し て low molecular p70 S6 kinase (p70S6k) な ど を リ ン acidification し, protein synthesis を suppression す る. Rapamycin は, intracellular で FKBP12 と complex を し, こ の complex が mTOR に combining す る こ と に よ り mTOR function を resistance against す る と い わ れ て い る が, そ の detailed は unknown で あ る. I 々 and mTORと complex を form する protein raptor (regulatory associated protein of mTOR)を and <s:1> た. Raptor は, mTOR と そ の matrix で あ る p70S6k な ど の struck に combining し, mTOR が matrix を リ ン acidification す る た め の full field を providing す る ス キ ャ フ ォ ー ル ド protein と し て function し て い る. Youdaoplaceholder0 を で, mTORとraptor <s:1> combined with に and ぼすrapamycin <e:1> influence を analysis た. Youdaoplaceholder0 そ result, and the following そ とが とが とが determine た. (1) the In vivo に お け る mTOR と raptor の は, rapamycin 処 Richard に よ り the し く resistance against さ れ た. (2)FKBP12/rapaillycinが binds to で な な <s:1> mTOR variant とraptor <s:1> binds to されな and rapamycin treatment によって inhibits されな されな った った. (3) the rapamycin 処 Richard に よ り raptor と の combining が resistance against さ れ た mTOR は, p70S6k な ど に す seaborne る リ ン acidification active low が し て い た. (4)In vitroにお て て て て, FKBP12/rapamycin directly mTORとraptor <s:1> dissociation を leads to and <s:1> た た た. Above よ り, rapamycin は, mTOR と raptor の combination, す な わ ち mTOR が sharper rate よ く matrix を リ ン acidification す る た め の foot field formed を resistance against す る こ と に よ り, mTOR の function を inhibit し て い る こ と が shown さ れ た.

项目成果

徳永 千春: "糖尿病学2003"(株)診断と治療社. 168 (2003)

德永千春：《糖尿病2003》诊断和治疗株式会社168（2003）

吉野 健一: "細胞成長を司る情報伝達システムの中央情報集積装置mTOR複合体"蛋白質 核酸 酵素. 48・10. 1378-1385 (2003)

Kenichi Yoshino：“mTOR复合体，控制细胞生长的信息传输系统的中央信息检索单元”蛋白质核酸酶48・10（2003）。

Yonezawa, K.: "Identification of TOR-interacting proteins."Molecular Interventions. 3・4. 189-193 (2003)

Yonezawa, K.：“TOR 相互作用蛋白的鉴定”。分子干预 3・4（2003）。

Nojima, H.: "The mammalian target of rapamycin (mTOR) partner, raptor, binds the mTOR substrates p70 S6 kinase and 4E-BP1 through their TOR signaling (TOS) motif"Journal of Biological Chemistry. 278・18. 15461-15464 (2003)

Nojima, H.：“雷帕霉素 (mTOR) 伴侣的哺乳动物靶标 raptor 通过其 TOR 信号传导 (TOS) 基序结合 mTOR 底物 p70 S6 激酶和 4E-BP1”《生物化学杂志》278·15464。 (2003)

Yahiro, K.: "Protein-tyrosine phosphatase α, RPTP α, is a Helicobacter pylori VacA receptor"Journal of Biological Chemistry. 278・21. 19183-19189 (2003)

Yahiro, K.：“蛋白质酪氨酸磷酸酶 α，RPTP α，是幽门螺杆菌 VacA 受体”《生物化学杂志》278・21（2003 年）。