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カポジ内腫関連ヘルペスウイルスによる宿主の転写制御とがん化機構の解明

卡波西瘤内疱疹病毒对宿主转录控制和癌化机制的阐明

基本信息

批准号：
16022202
负责人：
藤室雅弘
金额：
$ 3.39万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022202/
关键词：
ヘルペスウイルスカポジ肉腫エイズ潜伏感染がん移植診断

项目摘要

KSHVは、潜伏感染後にウイルス蛋白質である潜伏感染関連核抗原(LANA)を発現する。LANAは、KSHVが関与する全ての悪性腫瘍で発現が観察され、宿主細胞のがん化に深く関与していると考えられている。我々は、LANAの新規結合タンパク質を探索する目的で、LANAをbaitとしたYeast two-hybrid screeningを行った。その結果、Eleven lysine-rich leulkemia(ELL)をLANA結合タンパク質として同定した。ELLはRNA polymerase IIによる転写伸長の促進に寄与することが知られている。一方で、急性白血病において、ELL遺伝子は転座を起こしMLLと融合し、その発がんの原因遺伝子である。また、ELLはp53と直接結合することで、p53による転写調節を抑制し、抗アポトーシス作用を示すことが報告されている。本研究において、我々はLANAを介する新規がん化機構の解析を行ない以下の知見を得た。KSHV感染細胞核内においてLANAはGSK-3betaと共にELLを標的とする核内リン酸化制御システムを形成していた。すなわち、GSK-3beta、ELL、LANAは三者複合体を形成する。一方、非感染細胞内においてGSK-3betaはELLをリン酸化し、ユビキチン依存的なELIの分解を誘導していた。しかし、このELL分解はKSHV感染、つまりLANAの発現により阻害された。また、LANAを発現している複数のKSHV感染がん化B細胞株において非感染細胞より有意にELLの蛋白質量が上昇していた。ELLは白血病の原因遺伝子の一つであり、p53を阻害することで抗アポトーシス活性を有する。このことから、LANAによるELLの蛋白質レベルでの安定化(ELLの有する発がん活性の増強)がKSHVの発がんに関与していると考えられる。

KSHV is a protein associated with latent infection (LANA). LANA and KSHV are closely related to the development of all kinds of tumors, and host cells are closely related to them. The purpose of LANA's bait-and-two screening is to explore the new rules of LANA. Eleven lysine-rich leulkemia(ELL) is the result of a combination of LANA and quality. Well, RNA polymerase II is the promoter of elongation. One side, acute leukemia, ELL gene, fusion, and other causes of leukemia. P53 binding, inhibition, and anti-apoptosis effects are reported. In this study, we obtained the following insights into the analysis of new regulatory mechanisms introduced by LANA. KSHV infection in the nucleus of the LANA GSK-3 beta co-target, the formation of nuclear acidification control system A complex of GSK-3beta, ELL and LANA was formed. GSK-3beta is an intracellular inhibitor of ELL and ELI. KSHV infection and LANA discovery are prevented by this ELL decomposition. The protein content of multiple KSHV infected B cell lines was increased in uninfected cells. ELL has a protective effect on leukemia gene, p53, and anti-leukemia activity. The stability of ELL protein (increase of ELL activity) is related to the development of KSHV.

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The role of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus in oncogenesis

卡波西肉瘤相关疱疹病毒在肿瘤发生中的作用

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
生化学 76
影响因子：
0
作者：
I.Ohmukai;H.Takeda;M.Hamasaki;K.Numa;S.Adachi;T.Nakamura;M.Demura;M.Sato;M.Mizuguchi;M.Kubo;M.Yoshida et al.;M.Watanabe et al.;M.Watanabe et al.;M.Watanabe et al.;Fujimuro M. et al.;Fujimuro M. et al.;Fujimuro M. et al.;Bae BI.et al.;Hara MR. et al.;Tsukamoto S. et al.;Tsukamoto S.;Fujimuro M.;Fujimuro M.
通讯作者：
Fujimuro M.

Himeic acid A:: a new ubiquitin-activating enzyme inhibitor isolated from a marine-derived fungus, Aspergillus sp.