カポジ内腫関連ヘルペスウイルスによる核内リン酸化シグナルの破綻

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我々は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)が発現する潜伏感染関連核抗原(LANA)は宿主Wntシグナルを活性化することを明らかにしてきた。KSHV感染細胞内において、LANAはβ-カテニンの不の制御因子であるリン酸化酵素GSK3βを核内で結合・拘束し、そのリン酸化活性を阻害して、β-カテニンを安定化する。GSK3βとβ-カテニンの両者に結合するAxinはGSK3βとβ-カテニンをリクルートし、GSK3βによるβ-カテニンのリン酸化を促進するプラットフォームとして機能する。我々は、LANAはGSK3βと結合することによりGSK3βの活性を抑制すること、さらに、LANAによるGSK3βのリン酸化の制御を受ける核内基質として抗アポトーシス因子ELLを同定した。一方、LANAは細胞内プロテアーゼによりC末端側領域で切断を受け、30kDaのC末端側断片を生成することを明らかにしている。この切断により生じたLANAのC末端側断片は核から細胞質へと移行する。LANAのC末端に結合する因子をB細胞抽出液からGST-pulldown assay、SDS-PAGEによる分離、MALDI-TOF/MS解析による同定を行なった。その結果、LANAのC末端と結合蛋白質として、IQGAP1(β-カテニンの局在性に関与)、AF-6(β-カテニンの脱ユビキチン化関与)を同定した。IQGAP1、AF-6共に、細胞質におけるβ-カテニンの安定性に影響を与えうる分子であり、これらの分子とLANAのC末端断片の機能的相互作用を解析することにより、LANAを介した未知の発がんメカニズムが解明されるものと期待される。