Xrs2/Nbs1のゲノム安定性維持における分子機能解析

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酵母XRS2遺伝子ははヒト高発がん性遺伝病ナイミーヘン症候群原因遺伝子NBS1のホモログである。Xrs2(Nbs1)蛋白質はMre11/Rad50と複合体を形成し、DNA傷害修復、テロメア長維持、DNA損傷チェックポイント、減数分裂期組換えに関わり広くゲノム安定維持機構に関わっている。このように多機能蛋白質複合体として機能する、Xrs2(Nbs1)の単独での機能とそのゲノム安定維持における分子作用を明らかにするために解析を行った。酵母Xrs2においてヒトNbs1との間で保存されているドメインの機能を知るために、様々な欠失変異、あるいは保存領域における点変異株を作製し解析を行った。その結果、Xrs2は酵母ATMホモログTel1結合ドメイン、Mre11結合ドメインそしてFHAドメインの3つの機能ドメインからなることを明らかにした。(Shima H. et al. Genetics in press)FHAドメインについて詳細に解析を行った結果、DNA二重鎖切断修復の経路の一つである非相同末端結合(NHEJ)に必要であることを明らかにした。また、Xrs2がFHAドメインを介してNHEJ特異的なDNAリガーゼであるLif1/Dnl4と物理的あるいは遺伝学的に相互作用することを見いだし、またその機能はNbs1においても保存されていることを明らかにした。この結果は、ヒトNbs1もまた相同組換えと非相同末端結合の両方に関わっていることを示し、NBSでの高発がん性がNHEJ欠損に起因する可能性を示唆している。