新規インターフェロンLimitinを中心としたがん治療戦略の確立

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IFN-αやIFN-βと相同性を有する事実、IFN-α/β受容体と結合する事実、抗ウイルス活性を有する事実に基づき、我々が同定したlimitinは新種のI型IFNと認められIFN-ζと命名された。我々は、リコンビナントIFN-ζ/limitinを作製したうえで、IFN-ζ/limitinとIFN-αの生理活性を同一実験系にて直接比較した。IFN-ζ/limitinは、腫瘍細胞増殖抑制作用・MHC class I発現増強作用・CTLキラー活性増強作用に関しIFN-αと同等の生理活性を示した。一方、正常骨髄球・Bリンパ球・巨核球前駆細胞に対し、IFN-αと同等の増殖抑制作用を示すためには、より大量のIFN-ζ/limitinが必要であった。さらに、培養巨核球をIFN-ζ/limitinやIFN-αで刺激した時のシグナル伝達分子を解析した。IFN-ζ/limitinは、IFN-αと同定度のStat1リン酸化やSOCS-1遺伝子発現を誘導した。しかし、IFN-ζ/limitinは、IFN-αと比較してTyk2活性化およびTyk2下流のイベントであるDaxx遺伝子発現やCrkリン酸化誘導が減弱していた。アンチセンスオリゴを用いた実験系で、DaxxとCrkともにIFN-ζ/limitinやIFN-αによる巨核球前駆細胞増殖抑制に重要であることも明らかにした。Daxx分子に関して、Daxx蛋白をBa/F3細胞に過剰発現させるとFasを介するアポトーシス誘導が増強されることを明らかした。さらに、Daxx蛋白との新しい結合蛋白として,DMAP1やTSG101を同定し、これらが細胞内で複合体を形成することを示した。残念ながら、ヒト型IFN-ζ/limitin遺伝子を同定できなかった。稀なケースではあるが、IFN-ζ/limitinは、マウスでは存在するが、ヒトでは存在しない遺伝子であると考えられた。そこで我々は、IFN-ζ/limitin様生理活性特徴を保存した人工ヒトIFNの開発を目的として、IFN-ζ/limitinとIFN-αの塩基配列の違いをもとにした変異IFNを作製した。