Ewing肉腫におけるアポトーシス抑制機構の解明と分子標的治療の開発

尤文肉瘤细胞凋亡抑制机制的阐明及分子靶向治疗的进展

• 批准号: 16023248
• 负责人: 岩本 幸英
• 金额: $ 4.03万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023248/
• 关键词: Ewing肉腫; アポトーシス; 分子標的治療; p53; p300; アセチル化

Ewing肉腫(ES)は、骨軟部悪性腫瘍の中で最も生命予後不良な腫瘍である。ESでは染色体転座による特異的融合遺伝子EWS-Fli1みられるが、その発がん機構は不明であった。我々は、転写因子EWS-Fli1の標的遺伝子の同定を進め、G1/S期への移行に関わる細胞周期制御因子であるCyclinD1、CyclinE、p21、p27がEWS-Fli1の標的であることを明らかにした。ESにおいては、癌抑制遺伝子Rbとp53の遺伝子異常がほとんど見られないが、我々の研究結果からESにおいてはRb経路の抑制が起こっていると考えることができる。一方、世界的に見てもESにおけるp53経路の解析は行われておらず、特に、p53の重要な機能であるアポトーシス誘導に関しては全く不明である。本研究の目的は、1)ES細胞でのEWS-Fli1によるp53機能抑制、特にアポトーシス誘導の抑制の機構と、そこに関わるEWS-Fli1の標的遺伝子を明らかにし、2)それらの標的分子を阻害することでES細胞にアポトーシスを誘導できるか検討を加え、ESの新しい分子標的治療の開発につなげることである。EWS-Fli1融合遺伝子はESに特異的であり正常細胞には存在しない。本研究は、正常細胞に全く作用のないESに特異的な新しい治療法の開発につながる、極めて独創的かつ重要な研究である。本年度において我々は、ESにおけるEWS-Fli1によるp53機能抑制のメカニズムについて解析し、EWS-Fli1はp300およびp53と複合体を形成して、p300によるp53のアセチル化を抑制すること、これがp21などのp53標的遺伝子の発現誘導低下の原因であること、を明らかにした。すなわち、EWS-Fli1はp300の機能阻害を介してp53機能の一部を抑制している可能性が示された。しかし、一方で、EWS-Fli1がp300を介さずp53に直接結合しうる事も明らかとなり、EWS-Fli1によるp53機能の抑制機構は単純ではないことも判明した。従って、今後さらに強力に研究を推進し、EWS-Fli1によるp53阻害機構の全貌を明らかにしたいと考えている。

Ewing swelling (ES), bone soft part of the swelling of the most serious life after the bad swelling. ES The expression of EWS-Fli1 gene is related to cell cycle regulation factors CyclinD1, CyclinE, p21 and p27. The results of this study show that the inhibition of Rb pathway in ES is caused by the abnormal expression of Rb p53 gene. The analysis of the p53 economic circuit is unclear when one party and the world see it, and the key functions of p53 are not yet fully understood. The objectives of this study are: 1) to clarify the mechanism of inhibition of EWS-Fli1 function and induction of specific molecules in ES cells; 2) to investigate the inhibition of target molecules in ES cells; and 3) to develop new target therapies in ES cells. EWS-Fli1 fusion gene is specific to ES and exists in normal cells. This study is an important and original research on the development of new and unique therapies for the full effect of normal cells. This year, EWS-Fli1 and p53 function inhibition were analyzed. EWS-Fli1 and p300 complex were formed. p53 and p21 were inhibited. EWS-Fli1 is shown to be able to inhibit part of the p53 function by interfering with the p300 function. EWS-Fli 1 p300 p53 direct binding mechanism EWS-Fli 1 suppression mechanism In the future, intensive research will be carried out to promote the overall picture of EWS-Fli1 and p53 resistance mechanisms.

项目成果

The role of nuclear Y-box binding protein 1 as a global marker in drug resistance.

• DOI: 10.1158/1535-7163.1485.3.11
• 发表时间: 2004-11
• 期刊: Molecular cancer therapeutics
• 影响因子: 5.7
• 作者: M. Kuwano;Y. Oda;H. Izumi;Song‐Ju Yang;T. Uchiumi;Y. Iwamoto;M. Toi;T. Fujii;H. Yamana;H. Kinoshita;T. Kamura;M. Tsuneyoshi;K. Yasumoto;K. Kohno

Alterations of the p16INK4a/p14ARF pathway in clear cell sarcoma.

透明细胞肉瘤中 p16INK4a/p14ARF 通路的改变。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Science 95
• 作者: Takahira T;et al.
• 通讯作者: et al.

Decreased expression of transforming growth factor-B II receptor is associated with that or p27KIP1 in giant cell tumor of bone : A possible lind between transforming growth factor-B and cell cycle-related protein.

骨巨细胞瘤中转化生长因子 B II 受体表达的减少与 p27KIP1 相关：转化生长因子 B 和细胞周期相关蛋白之间可能存在联系。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Human Pathology 35
• 作者: Kawaguchi K;et al.
• 通讯作者: et al.

c-kit mutation in extragastrointestinal stromal tumor(gastrointestinal stromal tumor of the soft part).

胃肠外间质瘤（胃肠道软部间质瘤）c-kit突变。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Am J Surg Pathol 28
• 作者: Yamamoto H;et al.
• 通讯作者: et al.

Alteratered expression and molecular abnormalities of cell-cycle reguratory proteins in rhabdomyosarcoma.

横纹肌肉瘤中细胞周期调节蛋白的表达改变和分子异常。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Mod Pathol 17
• 作者: Takahashi Y;et al.
• 通讯作者: et al.