個体・細胞レベルでの放射線応答へのポリ(ADP-リボース)代謝の関与と放射線増感

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ポリ(ADP-リボース)の主要な分解酵素ポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ欠損(Parg^<-/->)ES細胞株では、ガンマ線照射に対する致死感受性が亢進する。Parg^-/^-ES細胞ではガンマ線照射後、一過性にNADの減少とポリ(ADP-リボース)の蓄積が認められ、apoptosis後期におけるDNA断片化の亢進を認めた。従ってPargの欠損は、アルキル化剤の場合の早期apoptosis亢進と対照的に、ガンマ線照射の場合には、より遅延性の細胞死に影響を及ぼすと考えられる。また、ガンマ線照射あるいは、MMS処理後のES細胞をヌードマウスの皮下に移植したところ、Parg欠損ES細胞での腫瘍形成の抑制傾向が確認された。Pargの機能阻害は抗がん剤及び放射線治療の効果増強をもたらす可能性がある。ガンマ線等によるDNA損傷後の細胞死に伴って、血中にpoly(ADP-ribose)が漏出すると考えられるが、マウス血中においてpoly(ADP-ribose)の主要な代謝産物としてribosyl adenosineとribosyl inosineを同定した。またpoly(ADP-ribose)の静注後、尿中においてもribosyl adenosine及びribosyl inosineが検出された。Ribosyl adenosine及びribosyl inosineはpoly(ADP-ribose)の分解によって特異的に生ずる代謝産物であることが示唆された。Ribosyl adenosine及びribosylinosineは、DNA損傷時等に、poly(ADP-ribose)が血中に漏出すると検出されるバイオマーカーとして、がんをはじめとする細胞の破壊を伴う疾患の診断や、放射線療法、抗がん剤療法の効果判定に有用である可能性が考えられる。