Ｐａｒｐの発がんにおける制御機構とがん治療への応用

点击翻译按钮获取中文摘要

ポリADP-リボシル化を行うポリ(ADP-リボース)合成酵素-1(Parp-1)はDNA修復、遺伝子安定性、遺伝子発現の制御に関わる。Parp-1欠損マウスではアルキル化剤処理後の不正確なDNA修復が亢進し、発がん感受性が亢進する。Parp-1及び他のParpファミリー分子についてがん化への関与の機構については解明されていない部分が多い。そこでParp-1がどのような他の因子と相互作用を行い、いかにがん化へ関与するかについて明らかにする。Parp-1がクロマチン制御に関与する機構を細胞レベルで検討する。マウスParp-1の相互作用候補についてcDNA遺伝子を用いたyeast two hybrid法で同定したがん幹細胞維持に関わる遺伝子について、強制発現系を構築した。発現について市販抗体を選定し、これを用いたwestern blot法で確認した。種々の条件において免疫沈降法で相互作用を検討したが、強い相互作用を認めなかった。一方、Parp-1は核の倍数性維持と造腫瘍性に関わることが欠損マウスの形質解析から示唆された。その機構をParp-1によるがん化に関わる遺伝子動態の制御の解析などにより検討した。Parp-1の欠損が特定の遺伝子発現に影響を与えている可能性が示唆された。ポリ(ADP-リボース)分解酵素Pargの欠損マウスES細胞において胚細胞腫瘍形成時の造腫瘍性が低下する機構を遺伝子転写制御への影響について解析する準備を行った。