FRETを利用したアルツハイマー病アミロイドβ蛋白の産生部位の同定の試み

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アルツハイマー病で見られる老人斑は、前駆体アミロイド前駆体蛋白APPよりβおよびγセクレターゼにより切り出されて産生されるアミロイドAβを主成分としているが、これまで、Aβの細胞内における産生部位は同定されていない。さらに、アルツハイマー病では、シナプスの変性がAβの沈着に先んじて観察されると言われているが、産生された可溶性のAβがどのようにシナプスの変性に関わっているのかは明らかにされていない。本研究課題では、Aβが生成される過程を分子レベルで明らかにし、その産生と病態との関連について、特にシナプス蛋白の制御との関わりに着目して解明することを目的とした。平成16年度には、APPとそのendocytic receptorであるLRP、およびAPPとそのβセクレターゼであるBACEとの相互作用に関する研究を行た。この研究で、LRPが膜上のlipid raftにおいて、BACEと会合している可能性を検討、指摘した。この相互作用は、lipid raftを破壊するchlesterol depletion実験により減弱することが観察され、LRPはlipid raftにおいて、APPとBACEを会合させるscaffold proteinのような役割を担っている可能性が考えられた。さらに、最近の研究で、Aβが、シナプスを障害することにより、記憶障害などの症状に関わっている可能性も指摘されている。平成17年度に、我々は、産生されたAβが、海馬の興奮性シナプスに特異的に存在するN-cadherinや、その関連蛋白であるβ-cateninの転写制御を障害していることを見出した(投稿中)。さらに、このN-cadherinの制御不全により、実際にin vivoでどのような病態が引き起こされるのかを、モデルマウスを作成することにより検討予定である。