FRETを利用したアルツハイマー病アミロイドβ蛋白の産生部位の同定の試み

尝试利用 FRET 鉴定阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的产生位点

• 批准号: 16044226
• 负责人: 木下 彩栄
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16044226/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド; BACE; FRET; セクレターゼ; 老人班; γセクレターゼ; βセクレターゼ

アルツハイマー病で見られる老人斑は、前駆体アミロイド前駆体蛋白APPよりβおよびγセクレターゼにより切り出されて産生されるアミロイドAβを主成分としているが、これまで、Aβの細胞内における産生部位は同定されていない。さらに、アルツハイマー病では、シナプスの変性がAβの沈着に先んじて観察されると言われているが、産生された可溶性のAβがどのようにシナプスの変性に関わっているのかは明らかにされていない。本研究課題では、Aβが生成される過程を分子レベルで明らかにし、その産生と病態との関連について、特にシナプス蛋白の制御との関わりに着目して解明することを目的とした。平成16年度には、APPとそのendocytic receptorであるLRP、およびAPPとそのβセクレターゼであるBACEとの相互作用に関する研究を行た。この研究で、LRPが膜上のlipid raftにおいて、BACEと会合している可能性を検討、指摘した。この相互作用は、lipid raftを破壊するchlesterol depletion実験により減弱することが観察され、LRPはlipid raftにおいて、APPとBACEを会合させるscaffold proteinのような役割を担っている可能性が考えられた。さらに、最近の研究で、Aβが、シナプスを障害することにより、記憶障害などの症状に関わっている可能性も指摘されている。平成17年度に、我々は、産生されたAβが、海馬の興奮性シナプスに特異的に存在するN-cadherinや、その関連蛋白であるβ-cateninの転写制御を障害していることを見出した(投稿中)。さらに、このN-cadherinの制御不全により、実際にin vivoでどのような病態が引き起こされるのかを、モデルマウスを作成することにより検討予定である。

The main component of A β is produced in the same way as in the intracellular production site of A β. Aβ is A protein that is soluble in water and soluble in sugar. It is a protein that is soluble in water and soluble in sugar. This study aims to clarify the molecular processes involved in the production and regulation of Aβ protein. In 2016, we conducted research on the interaction between APP and endocytic receptor, LRP, APP and BACE. This study discusses and criticizes the possibility of lipid transfer on LRP and BACE. The interaction between the lipid graft and cholesteryl depletion is investigated. The interaction between the lipid graft and APP and BACE is investigated. Recently, recent studies have shown that Aβ is associated with memory impairment and the likelihood of memory impairment symptoms. In 2017, we reported that Aβ-protein and hippocampal excitatory protein specific N-cadherin and β-catenin were present in the hippocampus, and that these proteins were involved in the regulation of β-catenin. The N-cadherin control is incomplete, and in fact, in vivo, the disease is caused, and the N-cadherin control is determined.

项目成果

Demonstration of BACE (beta-secretase) phosphorylation and its interaction with GGA1 in cells by fluorescence-lifetime imaging microscopy.

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of cell science
• 影响因子: 4
• 作者: C. V. von Arnim;Michelle M. Tangredi;I. Peltan;Bonny M. Lee;M. Irizarry;A. Kinoshita;B. Hyman

Cortical organization by the septin cytoskeleton is essential for structural and mechanical integrity of mammalian spermatozoa

• DOI: 10.1016/j.devcel.2004.12.005
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: DEVELOPMENTAL CELL
• 影响因子: 11.8
• 作者: Ihara, M;Kinoshita, A;Kinoshita, M
• 通讯作者: Kinoshita, M

The LDL-receptor related protein (LRP) is a novel beta -secretase (BACE 1) substrate

LDL 受体相关蛋白 (LRP) 是一种新型 β 分泌酶 (BACE 1) 底物

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
• 作者: Von Arnim C;Kinoshita A et al.
• 通讯作者: Kinoshita A et al.

The low density lipoprotein receptor-related protein (LRP) is a novel beta-secretase (BACE1) substrate

低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LRP) 是一种新型 β-分泌酶 (BACE1) 底物

• 发表时间: 2005
• 期刊: Jornal of Biological Chemistry 280・18
• 作者: Yoshimi;A. et al.;高野義孝;Y.Ano et al.;K.Kojima et al.;J.Yamauchi et al.;阪井康能;阪井康能;阪井康能;Sayuri Sakuragi;猪原 匡史 他;Christine von Arnim 他
• 通讯作者: Christine von Arnim 他