プレセニリンを介したカドヘリンーカテニン複合体とシグナル伝達のクロストーク

钙粘蛋白-连环蛋白复合物与早老素介导的信号转导之间的串扰

• 批准号: 18059019
• 负责人: 木下 彩栄
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18059019/
• 关键词: アルツハイマー病; プレセニリン; リン酸化; シナプス; シグナル伝達; カドヘリン; カテニン; GSK3β; N-cadherin

家族性アルツハイマー病(FAD)の原因遺伝子であるプレセニリンPS1は、多くの膜蛋白質を膜内で切断するセクレターゼである。興味深いことに、PS1は、海馬のシナプス可塑性に必須の接着分子であるN-カドヘリンとシナプス上で共存している。細胞膜上でN-カドヘリンはカテニン系の分子を介し、ア細胞に安定した接着基盤を提供していると考えられてきた。しかしながら、われわれは、これまで、接着分子と考えられていたカドヘリンが、神経伝達依存性にPS1により切断を受けて、膜から細胞内、核へと輸送され、βカテニン核シグナル(Wntシグナル)を調整していることを見出した。さらに、PS1のこの働きは、GSK3βというリン酸化酵素によって制御されることも明らかになった。これによりわれわれは、いろいろな修飾を受けたPS1が分子スイッチとして「膜の接着」と「シグナル伝達」のクロストークを制御している可能性を想定している。この研究課題で、PS1を介したカドヘリンーカテニン複合体の機能的実態を解明することで、神経伝達をトリガーとして引き起こされるPS1-カドヘリンーカテニン複合体によるシグナル伝達制御という一連の流れを明らかにし、それが、アルツハイマー病(AD)の病態解明につながることが期待される。この研究では、PS1がGSK3βによりリン酸化という修飾を受けることでその局在機能が変化すること、さらに細胞の接着という要因がPS1のコンフォーメーションを変化させて、その機能が調節を受けることがあきらかになった。これが、PS1の機能調節、ひいてはアルツハイマー病における病態の解明につながり、新たな治療戦略につながることを期待している。

Familial disease (FAD) is caused by the presence of multiple membrane proteins in PS1. In the case of PS1, the hippocampus must be attached to the molecule for plasticity. The cell membrane is a complex of molecules, and the cell membrane is stable. In addition to the above, the following molecular parameters can be used to adjust the response time of the cell: PS1, PS2, PS3, PS4, PS5, PS6, PS7, PS8, PS9, PS9, PS1 and GSK3 are the most important enzymes in the enzyme chain. The possibility of PS1 molecule modification is determined by the possibility of PS1 molecule modification and PS1 molecule modification. This research topic, PS1-related to the development of the functional state of the PS1-related complex, the development of the PS1-related complex, and the development of the PS1-related complex. This study is based on PS1's GSK3β function, which is regulated by PS1's GSK 3 β function. PS1 function adjustment,

项目成果

N-cadherin enhances extracellular secretion of Abeta and modulates Abeta42/40 ratio

N-钙粘蛋白增强 Abeta 的细胞外分泌并调节 Abeta42/40 比率

• 发表时间: 2007
• 作者: 植村健吾;青柳信寿;安藤功一;高橋良輔;下濱俊;木下彩栄
• 通讯作者: 木下彩栄

Modulation of beta-catenin nuclear signaling via epsilon-cleavage of N-cadherin.

通过 N-钙粘蛋白的 ε 切割调节 β-连环蛋白核信号传导。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 345
• 作者: Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author)
• 通讯作者: Shimohama S.* (*shared last author)

細胞の接着状態によるgammaセクレターゼの構造と切断機能の調節

根据细胞粘附状态调节γ分泌酶结构和裂解功能

• 发表时间: 2007
• 作者: Uemura;K.;Kihara T.;Kuzuya;A.;Okawa;K.;Bito H;Ninomiya H;Sugimoto H;Kinoshita;A*;Shimohama S.* (*shared last author);木下彩栄
• 通讯作者: 木下彩栄

Amyloid beta inhibits ectodomain shedding of N-cadherin via down-regulation of cell-surface NMDA receptor

β 淀粉样蛋白通过下调细胞表面 NMDA 受体抑制 N-钙粘蛋白的胞外域脱落

• 发表时间: 2007
• 期刊: Neuroscience 145
• 作者: Uemura;K.;Kuzuya;A.;Aoyagi;N.;Ando;K.;Shimozono;Y.;Ninomiya;H.;Shimohama;S.;Kinoshita;A
• 通讯作者: A

神経変性疾患のサイエンス

神经退行性疾病科学

• 作者: Watanabe;M;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;Kozo Morimoto;Toshiki Yabe;Toshiki Yabe;菊地 真吾;Toshiki Yabe;Shingo Kikuchi;Wataru Yamori;H.A.Popiel;I.Mizuta;H.Xiong;T.Chiyonobu;N.Fujikake;S.Kariya;Y.Nagai;I.Mizuta;水澤英洋;葛原茂樹;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔