プレセニリン機能障害によるシナプス制御機構の破綻

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申請者らは「シナプスの解離」現象には、シナプスとシナプスを結合する接着分子の制御された切断が必須であるという作業仮説をたてた。今回の研究では、接着分子の切断の制御機構を解明にすることにより、シナプスのremodelingにつながる経路を明らかにする予定であり、この解離機構の解明により、シナプスの可塑性のメカニズムが一段と明らかになることが期待された。申請者らはこれまでの研究で、N-cadherinによるシナプス部の接着は、神経細胞の刺激に応じて2段階で切断を受けることを明らかにしてきた。申請者らは、上記の2つの切断部位を同定し、これらの切断を受けないような変異N-cadherin mutantを有するコンストラクトを作成した。昨年度の研究で、この変異N-cadherinをノックインしたノックインマウスの作成を開始し、今年度は主としてこのノックインマウスの作成に専念した。その結果、sheddingを受けない変異N-cadherinを有するノックインマウスのF1ヘテロの作成に成功している。これを元に、マウス脳の生化学的な研究、また、行動学的な研究、さらに、これらのマウスからの初代神経細胞をon chip上でネットワークを作るように配列して、電気生理学的な性質を調べるなどの方法での検討を考えている。これらの実験の結果、N-cadherinの切断が、シナプスの制御に生理的にどのように関わっているのかという結果が得られると期待される。これら一連の研究によりN-cadherinの切断不全が、どのように、生理的にシナプス機能に影響を及ぼすのか、またN-cadherinの切断を司る酵素の生理的な意義を検証できる可能性がある。