アルツハイマー病関連蛋白における細胞内情報伝達制御機構の解明

阐明阿尔茨海默病相关蛋白的细胞内信号转导控制机制

• 批准号: 16015265
• 负责人: 木下 彩栄
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015265/
• 关键词: アルツハイマー病; プレセニリン; γセクレターゼ; カドヘリン; 情報伝達

プレセニリンPS1は家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるが、プレセニリンによる細胞内情報伝達機構の制御機能を解明するため、プレセニリンによって切断が制御される蛋白質の機能的意義の詳細について検討した。(1)PS1により切断される基質:PS1はγセクレターゼの主要構成要因としてAPP、LRPなどを基質に持つ。われわれは、LTPに必須のシナプス蛋白であるN-cadherinがPS1により切断されることを見出した。現在は、ヒト培養細胞より蛋白を抽出し、2次元的に分画化した生化学的にスクリーニングにより、このN-cadherinの切断断片が制御するシグナル伝達系の詳細を解析中である。さらに、PS1の他の基質であるAPP, LRPについては、抗体アレイ、DNAアレイ、及びgel shift motility assayにより、いくつかの結合因子をスクリーニングしている最中である。(2)CTF2が制御するbeta-cateninの代謝の解析:さらにわれわれはN-cadherinの切断断片CTF2は、beta-cateninの代謝を制御し、Wntシグナル伝達系を活性化することを見出した。この制御作用の機序を特定し、これがtauのリン酸化にかかわっているかどうかを現在評価中である。(3)N-cadheriの切断のin vivoにおける意義の検討:N-cadherinのPS1による切断により、Wnt signalingが制御されることがわかったため、切断されないN-cadherinをノックインしたマウスを作成することにより、in vivoにおける機能を推定する。このマウスにおいてシナプスの変性を呈する表現型が期待され、アルツハイマー病の神経変性のモデルになりうる可能性がある。現在、本研究費においてノックインマウスを作成中であり、今後の解析結果が待たれる。

プ レ セ ニ リ ン PS1 は familial ア ル ツ ハ イ マ ー disease cause of の survived 伝 で あ る が, プ レ セ ニ リ ン に よ る intelligence 伝 of institutions in the cell の suppression function を interpret す る た め, プ レ セ ニ リ ン に よ っ て cut が suppression さ れ る the meaning of the function of protein の の detailed に つ い て beg し 検 た. (1) PS1 に よ り cut さ れ る matrix: PS1 は gamma セ ク レ タ ー ゼ の mainly constitutes by と し て APP, LRP な ど つ に を matrix. わ れ わ れ は, LTP に must の シ ナ プ ス protein で あ る N - cadherin が PS1 に よ り cut さ れ る こ と を shows し た. Now は, ヒ ト culture cell よ り protein を spare し, 2 dimensional に points draw し た biochemical に ス ク リ ー ニ ン グ に よ り, こ の N - cadherin の cut fragment が suppression す る シ グ ナ ル 伝 da is の detailed を parsing で あ る. さ ら に, PS1 の he の matrix で あ る APP, LRP に つ い て は, antibody ア レ イ, DNA ア レ イ and び gel shift motility assay に よ り, い く つ か の combination factor を ス ク リ ー ニ ン グ し て い る in most で あ る. (2) the CTF2 が suppression す る beta - catenin の metabolic の analytic: さ ら に わ れ わ れ は N - cadherin の cut fragment CTF2 は, beta - catenin の metabolic を royal し, Wnt シ グ ナ ル 伝 da system を activeness す る こ と を shows し た. こ の suppression effect の machine sequence specific し を, こ れ が tau の リ ン acidification に か か わ っ て い る か ど う か を now review 価 で あ る. (3) N - cadheri の cut の in vivo に お け る meaning の 検 beg: N - cadherin の PS1 に よ る cut に よ り, Wnt Signaling が suppression さ れ る こ と が わ か っ た た め, cutting さ れ な い N - cadherin を ノ ッ ク イ ン し た マ ウ ス を made す る こ と に よ り, the in vivo に お け る presumption function を す る. こ の マ ウ ス に お い て シ ナ プ ス の を - sex is す る phenotype が expect さ れ, ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 経 god - sex の モ デ ル に な り う る possibility が あ る. At present, the research funds for this study are にお, てノッ, <s:1>, <s:1>, ウスを, であ, and in the future, the <s:1> analysis results が are to be obtained from たれる.

项目成果

Demonstration of BACE (beta-secretase) phosphorylation and its interaction with GGA1 in cells by fluorescence-lifetime imaging microscopy.

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of cell science
• 影响因子: 4
• 作者: C. V. von Arnim;Michelle M. Tangredi;I. Peltan;Bonny M. Lee;M. Irizarry;A. Kinoshita;B. Hyman

Cortical organization by the septin cytoskeleton is essential for structural and mechanical integrity of mammalian spermatozoa

• DOI: 10.1016/j.devcel.2004.12.005
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: DEVELOPMENTAL CELL
• 影响因子: 11.8
• 作者: Ihara, M;Kinoshita, A;Kinoshita, M
• 通讯作者: Kinoshita, M

The LDL-receptor related protein (LRP) is a novel beta -secretase (BACE 1) substrate

LDL 受体相关蛋白 (LRP) 是一种新型 β 分泌酶 (BACE 1) 底物

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Biological Chemistry (印刷中)
• 作者: Von Arnim C;Kinoshita A et al.
• 通讯作者: Kinoshita A et al.