生体内における糖鎖修飾を介したAPP代謝の調節

通过体内糖基化调节 APP 代谢

• 批准号: 17025047
• 负责人: 橋本 康弘
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17025047/
• 关键词: アルツハイマー病; βセクレターゼ(BACE1); α2,6シアル酸転移酵素; アミロイド前駆体タンパク質(APP); α2,6シアル酸化

申請者らは、アルツハイマー病の"原因酵素"であるβセクレターゼ(BACE1)がα2,6シアル酸転移酵素を切断することを発見した(Kitazume et al.PNAS, USA, 2001:98,13554,JBC, 2003:278,14865)。この切断はBACE1ノックアウトマウスやトランスジェニックマウスでも確認されている(Kitazume et al.JBC Online, 2004:M409417200)。当初この切断は、BACE1によるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断とは全く独立した生理機能と考えていた。しかし極く最近、BACE1がシアル酸転移酵素を切断することによりAPP分子上のシアル酸量を変化させ、結果的にAPP代謝を調節することを見いだした。この調節機構は培養細胞で見いだされたものであり、in vivoでの検証が必要である。本研究は、生体内において、シアル酸を介したAPP代謝の調節を確認することである。また、BACE1によるAPP分子上のシアル酸化の調節を確認することを目的とした。予備実験では、培養神経芽腫細胞(Neuro2a cells)にシアル酸転移酵素を高発現するとsAPPβ、sAPPαおよびAβの産生が2〜3倍に増加した。マウス個体を用いてAPP代謝に対するシアル酸付加の効果を検討した。α2,6シアル酸化されたsAPPβやAPPは、この糖鎖構造に特異的なレクチン(SNAレクチン>を使ってレクチンブロット法にて検出した。シアル酸化されているものの比率をAPPやsAPPβの総量に対して求め、シアル酸化の変動をモニターしたところ、細胞での実験と同様にシアル酸化に伴うsAPPの増加が検出された。すなわち、生体内におけるシアル酸を介したAPP代謝の調節が確認された。

Applicants ら は, ア ル ツ ハ イ マ ー disease の "reason enzyme" で あ る beta セ ク レ タ ー ゼ (BACE1) が alpha 2, 6 シ ア ル acid を planning shift enzyme cut す る こ と を 発 see し た (Kitazume et al. PNAS, USA, 2001:98135, 54 JBC, 2003:278,14865. こ の cut は BACE1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス や ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス で も confirm さ れ て い る (Kitazume et al. JBC Online, 2004: M409417200). Original こ の cut は, BACE1 に よ る ア ミ ロ イ ド 駆 body before タ ン パ ク mass (APP) の cut と は all く independent し た physiology と exam え て い た. し か し extremely く recently, BACE1 が シ ア ル acid を planning shift enzyme cut す る こ と に よ り APP molecules の シ ア ル acid amount を variations change さ せ を に APP metabolism regulation, results す る こ と を see い だ し た. The <s:1> <s:1> regulatory mechanism of <s:1> cultured cells で can be found in the で だされた だされた <s:1> であ であ であ であ and in vivoで 検 検 to prove が necessary である. This study confirmed the <s:1> regulation of <s:1> にお て て and シア <s:1> acid を mediator <s:1> たAPP metabolism in vivo を and する する とである とである とである を. Youdaoplaceholder0, BACE1によるAPP molecular <s:1> シア と acidification <e:1> regulation を confirmation する とを とを とを とを purpose と た た た Reserve be 験 で は, cultivating god 経 buds swell cells (Neuro2a cells) に シ ア ル acid high planning shift enzyme を 発 now す る と sAPP beta, sAPP alpha お よ び A beta の generate が 2 ~ 3 times に raised plus し た. The を ウス individual を uses the て てAPP to metabolize に against するシア するシア acid, which has an additional effect on を検 to counteract the た. Alpha 2, 6 シ ア ル acidification さ れ た sAPP beta や APP は, こ の sugar lock structure に specific な レ ク チ ン (SNA レ ク チ ン > を make っ て レ ク チ ン ブ ロ ッ ト method に て 検 out し た. シ ア ル acidification さ れ て い る も の の ratio を APP や sAPP beta の 総 quantity に し seaborne て め, シ ア ル acidification の - move を モ ニ タ ー し た と こ ろ, cell で の be 験 と with others に シ ア ル acidification に with う sAPP の raised plus が 検 out さ れ た. Youdaoplaceholder0, the <s:1> regulation of the metabolism of におけるシア <s:1> acid を in the body, <s:1> たAPP, が confirms された.

项目成果

血清糖蛋白質をバイオマーカーとするアルツハイマー病の診断方法

以血清糖蛋白为生物标志物的阿尔茨海默病诊断方法

• 发表时间: 2005

Sialylation enhances the secretion of neurotoxic amyloid-beta peptides

唾液酸化增强神经毒性淀粉样β肽的分泌

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Neurochem 96
• 作者: K.Nakagawa;et al.
• 通讯作者: et al.

Corrective effect of recombinant human α-galactosidasehaving mammalian-like N-linked high-mannose-type sugar chains produced in yeast on Fabry mice

酵母产生的具有哺乳动物样N-连接高甘露糖型糖链的重组人α-半乳糖苷酶对法布里小鼠的矫正作用

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Hum Genet (in press)
• 作者: H.Sakuraba;et al.
• 通讯作者: et al.

The novel beta-secretase inhibitor, KMI-429, reduces amyloid beta peptide (Abeta) production in amyloid precursor protein (APP) transgenic and wild-type mice

新型 β 分泌酶抑制剂 KMI-429 可减少淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 转基因和野生型小鼠中淀粉样蛋白 β 肽 (Abeta) 的产生

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Neurochem 96
• 作者: M.Asai;et al.
• 通讯作者: et al.

Characterization of Drosophila aspartic proteases that induce the secretion of a Golgi-resident transferase, heparan sulfate 6-O-sulfotransferase

• DOI: 10.1093/jb/mvi034
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Kotani, N;Kitazume, S;Hashimoto, Y
• 通讯作者: Hashimoto, Y