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新規BACE基質の網羅的な検索とその切断のアルツハイマー病態における意義

全面寻找新型 BACE 底物及其裂解在阿尔茨海默病病理学中的意义

基本信息

批准号：
14016003
负责人：
橋本康弘
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、アルツハイマー病ベーターセクレターゼ(BACE1)がゴルジ装置に存在するalpha2,6シアル酸転移酵素(2,6ST)を基質として切断することを見い出した(Proc Natl Acad Sci, USA 2001:98,13554-9)。本研究ではこの切断の詳細な機構を明らかにした。また、BACE1の新たな基質を検索し、複数の糖転移酵素がBACE1による切断を受けることを明らかにした。(1)BACE1による2,6STの切断位置の確定BACE1とalpha2,6シアル酸転移酵素を細胞内で共発現すると、2,6STが切断を受け細胞外に分泌されてくる。このとき2,6STのアミノ末端はGlu-41から始まっていたので、BACE1は2,6STのLys-40(P1)とGlu-41(P1')の間を切断すると考えた。しかし、この切断は、報告れているBACE1の切断特異性と一致していなかった。そこで、in vitroで切断位置を再検討したところ、Leu-37とGln-38の間で切断が起こることが見いだされた。細胞内では生じたGln-38断端が、アミノペプチダーゼによりトリミングを受けて3つのアミノ酸が除去されGlu-41が露出してから細胞外に分泌されることが示された。重要な点は、このアミノペプチダーゼはBACE1の切断の後にしか作用しないことである。即ち、2,6STの切断と分泌の速度を決定しているのはBACE1であることが確認された。(2)BACE1の新しい基質の網羅的検索2,6ST以外の糖転移酵素がBACE1の基質になるか否かを検討した。新たに2つの糖転移酵素がBACE1の切断を受けることが明らかとなった。すなわち、BACE1は特定の糖転移酵素を選択的に切断していることが示された。今後この切断のアルツハイマー病態における意義を検討する予定である。

We were told that there was an alpha2,6 transfer enzyme (2M6 St) in the device (Proc Natl Acad Sci, USA 2001 USA 988L). The purpose of this study is to cut off the information of the local government. The new genes of BACE1, Glycosyltransferase, BACE1, truncation, and so on, were detected. The main results were as follows: (1) the cut-off position of BACE1 6ST was confirmed by BACE1, alpha2,6, acid transferase, intracellular and extracellular secretion. Glu-41 (P1) 6ST (P1) Glu-41 (P1'), cut off, cut off and test. Cut off, cut off, report, cut off the BACE1, cut off the sex, cut off, cut, report, cut off, cut off, report, cut off, cut In vitro cut-off position, Leu-37 cut-off position, Leu-37 cut-off position, cut-off position and cut-off position. In the cell, the Gln-38 ends were broken, the cells were exposed to acid, the extracellular secretion was exposed, and the secretion was detected. The important point is that the BACE1 is cut off and then the function is changed. That is, the speed of secretion is determined by the speed of secretion. The speed of secretion is determined by the speed of secretion. The speed of secretion is determined by the speed of BACE1 secretion. (2) the search for the new BACE1 base network is not limited to the glycosyltransferase 6st. The BACE1 gene does not affect the quality of the product. The new sugar transferase was cut off by BACE1 and the enzyme was cut off. Cut off the enzyme selected by BACE1, specific sugar transferase, and display it. In the future, it is necessary to cut off the symptoms and conditions of the disease in the future.